Strattera加上Adhd的兴奋剂

如何竖笛并且可以组合使用刺激剂以延长ADHD症状浮雕的持续时间，而不会易于副作用。

奥昔象和兴奋剂组合治疗注意力缺陷多动障碍：四个病例报告

托马斯E. Brown - 精神病学系，耶鲁大学医学院，纽黑文，康涅狄格州

托马斯E. Brown。作者：王莹，儿童与青少年精神医学杂志CHINESE。2004,14（1）：129-136。DOI：10.1089 / 104454604773840571

抽象的

Atomoxetine和兴奋剂已经证明了作为单一剂的单一药剂，用于治疗儿童，青少年和成人的注意力缺陷多动障碍。然而，一些患者的注意力缺陷多动障碍症状并未充分对这些药物进行单孕处理，每个药物通过不同比例的替代机制造成替代机制冲击浸泡蛋白质能和去甲肾上腺素网络。提出了四种情况以说明如何合并有效地利用何种案例，以延长症状浮雕的持续时间，而不会易于副作用，或者除了单独的药剂的较宽程度的损害症状。这种合并的药疗法对于一些没有充分反应的患者似乎有效，但由于几乎没有研究建立这种策略的安全性和有效性，因此需要仔细的监测。

介绍

Atomoxetine（Atx）是2002年11月美国食品和药物管理局批准的特异性诺伦敦能再生抑制剂，是多年来批准治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的第一种新药。在临床试验中，包括3,264名儿童和471名成人（D. Michelson，个人沟通，2003年9月15日）。ATX已被证明是安全有效的作为治疗ADHD的单一疗法。

这种新的化合物与刺激剂有很大含量，即用于治疗ADHD的长期训练的主干。它表现出滥用的最小风险，不是时间表II代理人;因此，它可以用重新填充并通过样品中的医生分发。与主要在大脑的多巴胺（DA）系统上起作用的兴奋剂不同，ATX主要通过大脑的去甲肾上腺素能系统来施加其作用。

证据表明，在ADHD（Pliszka 2001）的病理生理学中对脑脊碱（NE）和DA系统都有重要作用。似乎大脑的认知管理系统可以通过突触中的DA和/或NE中的不足或通过DA和/或NE的过度突触释放（ARNSTEN 2001）来消除失调。康涅狄格州纽黑文医学院精神科，耶鲁大学医学院。DA和NE在ADHD（Biederman和Spencer 1999）中是集中性的达成共识，但尚未建立尚未建立具有或不具备特异性合并症的患者或特定的合并症的这种两种儿茶酚胺的相对重要性。

虽然在其各自的转运蛋白的致胰腺甲基苯酯（MPH）和Amphetamine嵌段中，但是这些兴奋剂药物的主要作用机制是通过大脑的多巴胺能系统（Grace 2001; Pliszka 2001;唯一的等等。2001）。直到ATX治疗ADHD的原发性诺拉肾上腺素药物是三环抗抑郁药。这些试剂已被证明有效治疗ADHD，但不良心血管效应的风险导致许多临床医生避免盗窃使用。三环抗抑郁症应答曲线的分析表明，这些试剂比在神经心理学检测中测量的认知功能更加始终如一地改善ADHD的行为症状（B​​iederman和Spencer 1999）。相比之下，ATX未显示出升高的心血管风险，并且已被证明是ADHD的绝育和多活跃的脉冲症状（Michelson等，2002,2003）的既是有效的，尽管ATX和兴奋剂对两种症状集的相对疗效没有尚未建立。

ATX的作用机制更具体于三环抗抑郁药。它抑制了突触前NE转运蛋白的再吸引，对其他去脱蛋白能转运蛋白或受体的亲和力最小（Gehlert等人1993; Wong等人1982）。这种亲和力模式可能表明它的治疗益处完全来自对去甲基能电路的动作，但过程可能不是那么简单。Bymaster等人的临床前工作。（2002）和Lanau等人。（1997）表明，除了其对诺肾肾上腺素能受体的认可的影响外，atx诸如ATX的非甲基能药剂可以间接地进行间接地进行。可能是兴奋剂和ATX都会影响大脑中的多巴胺能和诺肾上腺素能电路，尽管不同比例或序列。

鉴于ADHD的复杂性以及用于治疗疾病的药剂的作用机制，一些患者的ADHD症状响应了​​非去肾上腺素能与多巴胺能干预的一种比例。对于许多患者，ATX或兴奋剂与单一试剂相当有效，以减轻ADHD症状，但在单独用兴奋剂或ATX治疗时，一些患有ADHD损伤的人继续在刺激或ATX治疗时经历显着的问题症状。

在从单一药物获得的反应不足的情况下，可考虑联合使用ATX和兴奋剂的可能性。这种联合治疗策略类似于Gammon和Brown(1993)所报道的MPH与氟西汀的联合治疗，尽管该研究只专注于患有共病症状的ADHD。本报告关注ADHD核心症状的单独治疗，以及更常见的ADHD并发各种共病症状的病例(Brown 2000)。

以下案例报告描述了仔细诊断患者患有ADHD的患者，他没有充分响应用兴奋剂或ATX作为单一剂。在某些情况下，ATX被添加到兴奋剂的现有方案中;在其他情况下，将兴奋剂添加到ATX的方案中。每个简短的小插图都描述了有问题的症状，审判方案和患者的反应。描述了这种组合治疗的可能适应症，并讨论了这种治疗策略的风险和益处。

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ATX添加到兴奋剂

一些患有ADHD的患者从他们大部分ADHD症状或大部分时间获得兴奋剂的浓度反应，但不是用于全部损害症状或所需的全部跨度。

案例I.

吉米，一个八岁的二年级男孩，在幼儿园时被诊断为多动症。他在整个学校的一天都做得很好，OROS®MPH 27 mg q早上7点，但这个剂量在下午4点消失。之后的5个小时里，男孩一直烦躁不安，脾气暴躁，并强烈反对。在这段时间里，吉米不能集中精力做作业，经常与玩伴和家人进行敌对的互动。他也非常暴躁和反对，每天早上大约一个小时，直到他的OROS MPH已经生效。此外，吉米长期难以入睡，这是一个在服用兴奋剂药物之前就存在的长期问题。剂量2.5,5，和7.5 mg立即释放MPH (MPH- ir)在下午3:30尝试补充早上剂量的OROS MPH。2.5毫克和5毫克的剂量无效;放学后7.5毫克的剂量有助于缓解吉米放学后和晚上的易怒和对立行为。然而，这种节食法后来被终止了，因为它使吉米下午和晚上的食欲严重下降，这对这个体重不足的男孩来说是个严重的问题。 The 3:30 p.m. dose also exacerbated his chronic difficulty in falling asleep. Clonidine 0.1mg 1/2 tab q 3:30 p.m. and 1 tab hs was helpful in alleviating afternoon irritability and the difficulty failing asleep but did not help his impaired focus for homework or the serious problems with morning routine that were very stressful for the entire household.

Clonidine停止，并且在继续oros Mph的同时开始了ATX 18mg QAM的试验。吉米的睡眠问题在几天内显着改善。他的烦躁和对立性在几天内略微改善，在接下来的3周后显着提高到期3周，在第一周结束时增加到36毫克。此外，在3周后，父母报告说，Jimmy在唤醒和与早晨惯例中的合作剧中令人肠炎，甚至在他的奥斯科斯MPH生效前的一小时内，吉米甚至更加烦躁。患者在此oros Mph和Atx方案中继续进行4个月，继续益处，没有不利影响。食欲在晚上仍然有些问题，但在用下午剂量的MPH-IR治疗期间，远远少。

这种情况突出了ATX在睡着的困难方面减轻困难以及改善午后晚上和早晨的对立行为的有用性，当时oroS的MPH都疲惫不堪或尚未生效。目前尚不清楚Atx是否在白天小时内提高了MPH的积极影响，但没有报告负面影响。ATX的益处是在学校后伴随着MPH-IR试验的不利影响。

案例2

Jennifer，一个17岁的高二学生，在9年级的时候被诊断出患有ADFID，主要是注意力不集中类型。她最初接受了Adderall-XR®20 mg的治疗，并在早上6:30离开学校时给药。Adderall-XR只提供到下午4:30左右的覆盖，这对于那些家庭作业相对较轻的日子来说是足够的，可以在放学后立即完成。

在她的初级年的一端，詹妮弗和父母要求将覆盖的药物调整延长到晚上。由于放学后的兼职工作，詹妮弗现在不得不在晚上做作业。她现在，她现在往返学校，往返工作，以及其他活动。在她曾经不处的机动车事故发生之后，珍妮弗和她的父母决定在晚上有用药覆盖，帮助她有家庭作业并在驾驶时提高她的注意。

Jennifer的早晨剂量保持在20毫克Adderall-XR，并且在下午3:30加入adderall-Ir 10mg。这提供了覆盖范围直至约10下午10点，但它导致珍妮弗在下午晚些时候感到非常焦躁不安。通过减少adderall-IR至5mg的剂量来缓解这些不利影响。此外，JR的较低剂量在晚上没有为Jennifer提供足够的症状控制，以便家庭作业，因此她必须在上学后辞职。

当ATX变得可用时，Jennifer在ATX 18 MG QAM上启动了1周并发于Adderall-XR 20 Mg QAM的现有方案。经过几天的感觉在这种组合中嗜睡，她报告说，她没有其他不利影响，在晚上完成了家庭作业的能力略微改善。ATX增加到40毫克QAM。她在这种增加的剂量上经历了2天的嗜睡，但这种情况在第三天消失了。

在接下来的3周内，詹妮弗报告说，从白天到晚上直到就寝，她感觉更平静、更专注、更警觉。5个月来，Jennifer和她的父母一直报告她的ADHD症状在白天和晚上都得到了很好的控制，没有任何不良反应的报告。

珍妮弗能够容忍和受益于早上给予的adderall-xr，但是当下午给予第二剂的adderall时，她没有响应很好。Adderall-XR与Adderall-IR的组合似乎由下午晚期产生累积的水平，导致她标记的躁动和焦虑，Adderall-XR与ATX的组合允许在整个日期内更好地缓解ADHD症状，并进入下午和晚上。在这个方案上，詹妮弗没有感到焦虑或焦躁不安，能够在学校做得好，晚上完成家庭作业，并在上学工作后恢复她。她又报告说，在晚上驾驶时，她感到更加集中，有时候会有兴奋剂的效果。扩大了药物覆盖的持续时间，特别是对于带ADHD的司机来说，尤其是夜晚和周末，可以提供具有这种疾病的司机报告的升高的安全风险的重要保护（Barkley等，2002）。

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刺激剂添加到ATX

一些患有ADHD的患者通过ATX单独治疗获得阳性反应，但继续遭受额外的损伤，这是非常有问题的。

案例3

弗兰克是一名14岁的第九年级学生，已被诊断为七年级的ADHD组合式。他当时对MPH进行了尝试，但对10或15毫克的剂量没有良好响应。当剂量增加到20毫克TID时，他的症状均致力于疏忽和多动/冲动的症状，但他拒绝继续，因为这种较高剂量导致影响情感和厌食症的严重困扰。随后，他试图对甜菜碱和oros mph的混合盐。随着所有这些兴奋剂，药物所需的剂量会产生显着减轻ADHD症状导致相同的副作用。

弗兰克随后服用去甲替林(NT)，剂量高达80毫克每小时。在这个方案中，他的多动和冲动症状明显减轻，但他的注意力不集中症状继续存在问题。他不喜欢这种疗法，因为它让他觉得自己失去了“活力”，这种活力的减弱程度不像兴奋剂那么严重，但仍然很不舒服，使他不愿意服用这种药物。在2年多的时间里，他有几次中断NT的治疗以避免副作用，对下降的成绩和行为问题感到沮丧，然后不幸地恢复了NT的治疗。

弗兰克要求在它可用后立即进行ATX的试验。他的NT停止了，他开始于25毫克QAM持续1周，之后，剂量增加到50毫克，然后，1周后，至80毫克QAM。在第一周的轻微胃肠投诉和一些嗜睡后，没有报道不利影响。弗兰克最初报告没有任何好处，但3周后他注意到他全天感到更加平静。他的父母和老师在一天中报告了改善的行为，但他们和弗兰克指出，他继续表现出难以追求学术任务的集中度。

在第6周，弗兰克的ATX治疗方案将80 mg QAM分为40毫克出价，然后用oros Mph 18 mg Qam增强。他报告说，这略有提高了他记住他所阅读的能力并专注于他的学业的能力。在他的要求下，用ATX 40mg BID将剂量增加到OROS MPH 27mg QAM。弗兰克继续在这个方案上持续4个月，没有不利影响。

他报告说，在这个方案上，他认为“像我的常规自我一样”，他的成绩在所有科目中得到了改善。弗兰克的间歇性地破坏他对NT的治疗说明了一个常见的重要问题，尤其是青少年患者。即使当方案显着改善目标症状，诸如影响影响的副作用，诸如施钝的副作用可能会显着干扰治疗顺应性。ATX和OROS MPH的组合缓解了这一问题，威胁要完全扰乱弗兰克的治疗。与弗兰克合作开发的这种组合方案也导致更好地控制旨在治疗的更广泛的范围症状。

例4

6岁的乔治在幼儿园3个月后被诊断为adhd联合型和对立违抗性障碍。他的老师抱怨说，乔治拒绝听从指示，而且不能持续专注于任务。乔治的父母报告说，在过去的几年里，乔治在家里越来越反对，以至于他们无法再找保姆来照顾他们。他经常和邻居的孩子们打架，好争论，不尊重他的父母和其他成年人。父母们也报告说，乔治从小就患有慢性入睡困难症。尽管他们努力让他平静下来，但直到晚上10点到11点半，他仍然无法入睡。

乔治在ATX 18 MG QAM上开始。最初，他抱怨胃痛，但这种情况在几天内消失了。1周后剂量增加到36mg Qam。经过2周后，父母报道称乔治在晚上开始更容易安顿下来，下午8:30难以睡得困难地睡着了。他们还指出，他对早晨惯例的遵守情况并下班。3周后，老师报告说，乔治在以下方向上更合作，与其他孩子有更好的态度，但并指出他仍然难以持续注意故事，戏剧或阅读练习。

在达到乔治重量的推荐ATX计量限制的情况下，将Adderall-XR 5 Mg QAM的试验添加到ATX方案中。这种改善了乔治的行为进一步提高了他在学校中受到关注的能力，但它也在睡着时造成的难度增加。然后将ATX剂量分裂，使乔治接受了18毫克ATX，早晨的刺激剂和18毫克ATX在晚餐。这克服了睡眠的改善。乔治继续前进3个月，在家庭和学校有明显的改善，没有不利影响。ATX被选为为乔治的初步干预，因为它提供了解决他在睡眠中的严重问题以及他非常有问题的对立行为和使用单一代理商的批判性的可能性，并且在全天相对平稳地覆盖。

ATX对乔治非常有帮助，但老师的报告持续注意到干扰倾向于倾向的症状突出了进一步干预的必要性。较高剂量的ATX由于ATX（Michelson等！2001）的剂量反应研究未显示给剂量以上1.2毫克/千克/天的剂量。此时，尝试了ATX和兴奋剂的组合。分裂ATX剂量提供了一种方法来保持兴奋剂的益处，同时保持改善的睡眠。

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将兴奋剂与ATX结合的风险

兴奋剂和ATX已经进行了广泛的临床测试，其在其用途中表明了作为单一剂的安全性和功效，以治疗ADHD。过去30年来累积了巨大的研究和临床经验。大部分都是小学生，但也有一个大量的青少年和成年人的兴奋剂研究。Greenhill等人。（1999）总结了研究，其中包括5,899人，已经显示出刺激性和有效治疗ADHD。ATX尚未在临床试验保护限制范围内患者的更广泛的患者进行测试，但它已被证明在涉及超过3,700万个体的临床试验中，比其他非刺激药物更大的样本adhd。然而，ATX和兴奋剂的安全性和有效性的大量证据并没有建立令人满意的安全性和使用这些药剂的益处。

在这些情况下描述的ATX的兴奋剂的组合迄今对缓解患者的ADHD症状没有任何公认的不良反应，这一点非常有助于。然而，目前，实际上没有研究数据来证明这种组合治疗的安全性和有效性。ATX的制造商据报道，MPH和ATX组合施用的测试并没有导致血压增加，但没有更多地发表了关于使用这两种药物的血压。

当一起使用两种以上的药物时，不利影响的可能性进一步增加。我们有一个18岁的高中生，虽然瞬态不利影响，但三种药物的组合产生了显着的影响。该学生的严重ADHD症状和中度天空症患者仅部分是与氟西汀20mg QAM的oros Mph 72mg QAM的1年治疗。当他持续注意力的困难症状时，他从高中毕业化;ATX 80mg被添加到现有的方案中。在这个方案工作6周后，开始逐渐减少氟西汀。在锥度下来完成之前，该男孩报告了一个急性发作的头痛和学校的头晕，学校护士发现他的血压为149/100 mm hg;以前的基线始终是110/70 mm Hg。所有药物均未停止，直至其压力已重新纳入2周，此时ATX重新启动，然后在一周后oroS / mph进行。高血压发作显然是由于氟西汀对ATX代谢的影响。 This is evidence to support the warning from manufacturers of ATX that caution must be used when strong CYP2D6 inhibitors such as fluoxetine are used concurrent to ATX. The combination of ATX and OROS MPH was helpful and well tolerated by this patient after the fluoxetine had been fully washed out, a step that should have been taken prior to adding the ATX.

组合中缺乏对ADHL的系统性的制度研究是精神医药学中的更广泛问题的一个例子，特别是在儿童和青少年精神医学治疗中。使用药物组合使用的做法越来越普遍。safer等。（2003）最近审查了1996 - 2002年的临床研究和实践文学，评估了青年的伴随精神药物的频率 - 他们报告说，在1997 - 1998年期间，近25％的代表医师办公室访问了兴奋剂所写的青少年的访问与伴随的精神药物有关。这是1993 - 1994年的速度增加了五倍。还发现使用药物替代组合治疗儿童其他精神疾病的较高率，通常用于治疗侵袭性行为，失眠，TICS，抑郁症或双相情感障碍。显然，尽管缺乏对这种组合的安全性缺乏足够的研究，但与儿童的合并药物疗法正在增加。

有些人可能会质疑为什么临床医生在受控试验中完全评估之前利用组合的药物疗法治疗。通常，理由是特定患者的表观风险显着危害于不提供此类待遇的可能风险，并且对患有患者遭受巨大损害的患者可能有很大的好处。这种方法的主要问题是充分研究的缺乏研究，以指导在使用组合药物治疗方面可能的风险和益处的估计。许多医学领域存在类似的不确定性。

本报告中描述的案例反映了各种问题，这些问题并非生命威胁，而是以对这些患者的方式大幅损害了这些患者的学习，学校成就，家庭生活和/或社会关系，这是对功能和生活质量的大量负面影响儿童及其家人。每种源于单一药剂治疗的益处，但在这些情况下，在单一疗法方案上持续存在显着的ADHD症状或相关障碍，父母和临床医生都没有从事魔术搜索的完美;这些儿童和家庭显着遭受损害单孕治疗的损害症状。

在这种情况下，临床医生需要仔细称重潜在的优势，并且接受有限效益的风险获得1mm单疗法与利用联合药剂的潜在风险和益处。作为Greenhill（2002）所观察到的，“各自的从业者必须在治疗个体患者时进行关键决定，通常没有来自研究文献的权威答案或方向。”Greenhill补充说，即使有相关的研究文献，它也会产生“平均群体数据，以评估药物影响，可能缺少治疗反应中的重要亚组差异”（第9章，第19-20章）。临床医生的任务是利用相关科学的理解与特定患者的敏感理解一起定制治疗干预。

在这里提供的四个案例;ATX与兴奋剂的组合显然是安全有效的。我们已经获得了与21例其他案例相似的结果，没有显着不良影响。然而，这种轶事报告，特别是在短时间框架上，不足以在缺乏足够的研究中建立安全性，应根据具体披露制定利用这种ATX和兴奋剂组合的决定对患者或父母的有限研究群以及持续监测有效性和可能的​​不利影响。

注意：本研究已在此印刷，托马斯E. Brown，Ph.D的非常善意。

下一个：

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参考

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