双相情感障碍患者的锂与自杀风险

研究人员得出结论，锂离子维持对躁狂抑郁症患者的自杀行为有持续的保护作用，这是其他任何医学治疗都没有显示出的好处。

及时诊断和治疗抑郁症能降低自杀风险吗?关于治疗对主要情绪障碍患者死亡率影响的研究仍然很少，而且普遍认为难以从伦理上进行。尽管自杀与主要情感障碍和相关共病密切相关，但现有的证据尚不确定大多数改变情绪的治疗方法(包括抗抑郁药)是否能持续降低自杀风险。然而，旨在评估双相情感障碍患者情绪稳定治疗的临床益处的研究，提供了有和没有治疗或在不同治疗条件下自杀率的比较。雷竞技到底好不好用这一新兴的研究机构提供了一致的证据，表明在长期治疗期间自杀和企图自杀的比率降低锂．这种影响可能不适用于建议的替代品，特别是卡马西平。我们最近的国际合作研究发现了令人信服的证据，证明锂治疗期间自杀风险的长期降低，以及停药后不久的急剧增加，所有这些都与抑郁症复发密切相关。当逐渐停用锂时，抑郁症明显减轻，自杀企图也不那么频繁。这些发现表明，研究长期治疗对自杀风险的影响是可行的更及时地诊断和治疗所有形式的严重抑郁症，尤其是双相抑郁症，应该会进一步降低自杀风险。

介绍

在双相情感障碍中，过早死亡的风险显著增加。(1-12)在所有主要情感障碍中，死亡风险来自极高的自杀率，在双相情感障碍中，自杀率至少与复发性重度抑郁症一样高。(1,2,13 -16)一项对30项双相情感障碍患者的研究的综述发现，19%的死亡(研究范围从6%到60%)是由于自杀。(2)然而，从未住院的患者的自杀率可能较低。(6,11,12)除自杀外，与压力有关的共病性疾病，包括心血管和肺部疾病，也可能导致死亡率上升。(3- 5,7,10)共病性物质使用障碍的高发病率进一步增加了医疗死亡率和自杀风险(11,17)，特别是在年轻人中(18)，暴力和自杀是他们的主要死亡原因。(11、12、19)

自杀与所有常见的主要情感障碍的并发抑郁症密切相关。(2,9,20,21)重度抑郁症的终生患病风险可能高达10%，如果包括II型双相综合征(抑郁症伴轻躁狂)病例，双相情感障碍的终生患病率可能超过总人口的2%。(2,22,23)然而，值得注意的是，在这些高度流行、往往致命但通常可治疗的重大情感障碍患者中，只有少数人得到了适当的诊断和治疗，而且往往是在多年的延迟或部分治疗之后。(8,9,22,24 -28)尽管自杀对临床、社会和经济都有严重的影响，而且它与情绪障碍也有非常普遍的联系，但关于改变情绪治疗对自杀风险影响的具体研究仍然非常罕见，不足以指导合理的临床实践或健全的公共卫生政策。(7、8、11、12、22、29、30)

鉴于躁狂抑郁症患者自杀在临床和公共卫生方面的重要性，以及很少有证据证明现代改变情绪的治疗可以降低自杀率，一个新兴的研究机构已经被审查。这表明，在长期使用锂盐治疗期间，自杀行为有显著的、持续的、可能是独特的减少。这些重要的效果还没有在其他改变情绪的治疗中得到证实。

自杀治疗学研究

尽管四十年来抗抑郁药被广泛应用于临床，并被广泛研究，但它们能特别改变自杀行为或降低长期自杀风险的证据仍然很少，且不确定。(9,11,17,31 -37)选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和其他现代抗抑郁药在急性过量服用时的毒性比旧药物小得多，它们的引入似乎与自杀率的下降无关。(33,38)相反，它们的引入可能与向更致命的自我毁灭手段的转变有关。(39)我们发现只有一份报告表明，与安慰剂相比，服用抗抑郁药的抑郁症患者自杀率显著降低(0.65% vs 2.78% /年)，而服用SSRI的自杀率甚至低于其他抗抑郁药(0.50% vs 1.38% /年)。在该研究中，抗抑郁药物治疗期间的自杀率远远高于一般人群每年0.010%至0.015%的自杀率，未校正的情绪障碍和其他与自杀率增加相关的疾病。

双相抑郁占据了一个人患双相情感障碍的大部分时间(24)，并可能导致残疾或致命。(2,7,11,12)然而，值得注意的是，与抑郁性至躁狂性、躁动性或精神病性单极重度抑郁症相比，对这种综合征的治疗研究仍然少得多。(24,38,41)的确，双极性通常是抗抑郁药物治疗研究的一个排除标准，显然是为了避免患者在没有药物保护的情况下，从抑郁阶段转向躁狂、激动或精神病阶段的风险锂或者另一种情绪稳定剂。

关于现代精神治疗对自杀率影响的研究很少的原因尚不完全清楚。当死亡是一种潜在的结果时，特别是当研究方案要求停止正在进行的治疗时，自杀治疗研究在伦理上受到适当的限制。越来越多的人认识到，停止治疗后，至少会出现暂时的、急剧的发病率增加，可能超过与未经治疗的疾病相关的发病风险。这种明显的医源性现象与停用锂(42-46)、抗抑郁药(47)和其他精神药物维持治疗有关。(44,48)停药后死亡率也会增加。(9,11,21,22)此类反应可使临床管理复杂化。此外，它们还可能混淆许多研究结果，因为通常报告的“药物与安慰剂”比较可能并不代表治疗与未治疗受试者的直接对比，当安慰剂条件代表正在进行的治疗的中止时。雷竞技到底好不好用

为了避免这样的风险，大多数关于自杀治疗效果的研究都是自然主义的，或者将自杀行为视为对照治疗试验的意外结果。这些研究提供了证据，证明锂维持治疗与重大情感障碍，特别是双相情感障碍患者的自杀行为有很强的，可能是独特的保护作用。(6,8,11,12,21,22,49 -56)此外，锂的保护作用可能更广泛地延伸到这些疾病的所有死亡原因，尽管这种可能性还很少被研究。(2,3,5,7)

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服用和不服用锂的自杀率

我们最近评估了自20世纪70年代早期出现长期锂维持治疗躁狂抑郁症以来所有可用的锂和自杀的研究。通过计算机化的文献检索和该主题出版物的交叉引用，以及与进行锂治疗研究的同事讨论研究目标，或可能获得双相情感障碍患者自杀率的未发表数据，确定了这些研究。我们寻求的数据允许估计双相情感障碍患者或包括双相躁狂-抑郁症在内的主要情感障碍患者的混合样本中企图自杀或完成自杀的比率。将维持锂治疗期间的自杀率与停药后的自杀率或类似未处理样本的自杀率进行比较。

每项研究都确定了长期锂离子治疗期间的自杀率，如果有可能，还确定了停止使用锂离子治疗的患者或未使用情绪稳定剂治疗的可比患者的自杀率。锂治疗期间的自杀率并没有随着受试者数量的增加或随访时间的延长而显著增加。然而，现有的许多报告在一个或多个方面都有缺陷。局限性包括:(1)普遍缺乏对锂以外的治疗方法的控制;(2)在一些研究中，通过诊断或提供自杀企图和自杀完成的单独比率而不完全分离;(3)受试者内部或组间缺乏治疗期和未治疗期的比较;(4)研究对象少于50人/治疗条件，尽管自杀频率相对较低;雷竞技到底好不好用(5)危险时间(患者缺勤时间)报告不一致或不准确;(6)在一些研究中，选择有自杀企图的患者，可能显示出倾向于增加自杀率。通过直接联系作者，其中一些缺陷得到了解决。 Despite their limitations, we believe that the available data are of sufficient quality and importance to encourage further evaluation.

表1总结了基于先前报道(6)和新的未发表的荟萃分析，关于服用或不服用锂的躁狂抑郁症患者自杀率和企图自杀率的现有数据。结果表明，总体风险降低了近7倍，从1.78自杀企图和自杀每100个患者年的风险(或人/年的百分比)。在另一项更近的定量荟萃分析(l.t.，未发表，1999年)中，我们评估了同一研究中归因于自杀的死亡率，以及由国际合作者提供的其他以前未报道的数据。在后一项分析中，基于18项研究和5900多名躁狂抑郁症受试者的结果，我们发现在未接受治疗的患者中，自杀率平均为1.83±0.26 / 100患者-年锂(无论是在停药后还是在未给予锂的平行组中)到服用锂的患者的自杀率为0.26±0.11 / 100病人-年。

研究结果的意义

目前来自锂和自杀风险研究文献的研究结果表明，在双相躁狂-抑郁症患者或包括双相患者的主要情感障碍受试者混合组中，长期锂治疗对自杀企图和死亡有实质性的保护作用。虽然这一证据总体上是强有力的和一致的，但自杀的相对频率和许多研究的规模有限，需要汇集数据来观察在个别研究中没有发现的统计学显著影响。在未来关于治疗对自杀率影响的研究中，可能需要大样本和长时间的风险时间，或跨研究的数据汇总。

同样重要的是要强调的是，观察到的，合并的，在使用锂离子治疗时自杀的剩余风险，虽然比没有使用锂离子治疗时低得多，但仍然很大，并且大大超过了一般人群的自杀率。锂维持治疗期间的平均自杀率为每年0.26%(表1)，是一般人群年自杀率(约0.010%至0.015%)的20多倍，其中还包括与精神疾病相关的自杀。(11,40)与锂离子治疗相关的明显不完全的自杀保护可能反映了治疗本身有效性的局限性，很可能是潜在的长期维持治疗的不依从性。

由于自杀行为与双相情感障碍患者并发的抑郁或焦虑混合状态密切相关(9,11,20)，因此自杀的剩余风险可能与对双相情感障碍抑郁或混合情绪状态复发的不完全保护有关。传统上，锂被认为能更好地预防躁狂症，而不是双相抑郁症。(27,38)在最近一项对300多名双相情感障碍I型和II型受试者的研究中，我们发现，与锂维持治疗期间相比，在锂维持治疗前，抑郁症发病率从每年0.85次降低到0.41次(改善了52%)，时间病从24.3%降低到10.6%(减少了56%)。(23)躁狂或轻躁狂的改善更大，发作率为70%，时间躁狂的百分比为66%。在11型病例中轻度躁狂的改善更大(发作次数减少84%，轻度躁狂时间减少80%)。与锂维持治疗前相比，相应的自杀率从每100名患者-年2.3次下降到0.36次(改善了85%)。(9,20)目前的研究结果表明，85%至粗略地保留了自杀和企图自杀(1.78至0.26%每年;这些比较表明锂的保护作用等级:自杀企图或自杀³轻躁狂>躁狂>双相抑郁。由于自杀与抑郁症密切相关(11,20)，因此更好地预防双相抑郁一定是限制双相情感障碍患者自杀风险的关键。

目前还不清楚锂维持期间自杀率的降低是否仅仅反映了锂的情绪稳定作用，还是锂的其他性质也有作用。除了预防与自杀行为密切相关的双相抑郁和混合情绪状态的复发外，锂治疗的重要相关益处也可能有助于降低自杀风险。这些可能包括整体情绪稳定性、人际关系和持续的临床随访、职业功能、自尊的改善，以及可能减少共病性药物滥用。

另一种可能性是，锂可能对自杀或其他攻击性行为具有独特的心理生物学作用，可能反映了锂在边缘前脑中的血清素增强作用。(38,57)这一假设与越来越多的证据表明，大脑血清素功能缺乏与自杀或其他攻击行为之间存在关联。如果锂通过其中枢的血清素能活动防止自杀，那么提出了替代方案锂不同的药效学可能不能同样预防自杀。具体来说，缺乏血清素增强特性的情绪稳定剂，包括大多数抗惊厥药(27,38)，可能不能像锂那样预防自杀。从临床上来说，假设所有假定的情绪稳定剂对自杀或其他冲动或危险行为提供类似的保护是不明智的。

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例如，来自欧洲多中心合作研究的最新报告的发现挑战了所有有效的情绪改变治疗对自杀率有类似影响的假设。这项研究发现，双相情感障碍和分裂情感障碍患者中没有自杀行为，而卡马西平治疗与每年1%至2%的高危受试者的自杀和自杀企图率显著升高相关。(60,61)分配给卡马西平的患者没有停止使用锂(B. Müler- oerlinghausen，书面交流，1997年5月)，否则可能会增加医学上的风险。(8,42 -46)自杀企图率与卡马西平在双相情感障碍患者中也发现复发性单相抑郁症患者长期维持阿米替林服用或不服用抗精神病药。(60,61)这些关于卡马西平和阿米替林的挑衅性观察表明，有必要对其他拟议的替代品进行具体评估锂长期预防双相情感障碍患者的自杀风险。

有几种药物被用于治疗双相情感障碍患者，尽管它们在很大程度上还没有经过长期稳定情绪效果的测试。除了卡马西平，还有抗惊厥药丙戊酸，加巴喷丁，拉莫三嗪,托吡酯．有时使用钙通道阻滞剂，如维拉帕米，硝苯地平和尼莫地平，以及更新的非典型抗精神病药物，包括氯氮平而且奥氮平越来越多地用于治疗双相情感障碍患者，部分原因是人们认为迟发性运动障碍的风险较低。这些药物的潜在抗自杀效果仍未得到检验。这种模式的一个例外是氯氮平，有一些证据表明它有抗自杀和其他抗攻击的作用，至少对诊断为精神分裂症的患者是这样。(62)氯氮平有时用于其他治疗无效的主要情感性或分裂情感性障碍患者，并且可能有效(63,64)，但其在双相情感障碍患者中的抗自杀作用尚未被研究。与血清素能活性可能有助于抗自杀作用的假设相反，氯氮平具有显著的抗血清素活性，特别是在5-HT2A受体上(65,66)，这表明其他机制可能有助于其报道的抗自杀作用。

停止服用锂对自杀风险的影响

在解释有关锂离子治疗对自杀率影响的研究结果时，另一个需要考虑的因素是，大多数分析的研究都涉及在长期锂离子治疗期间和停止后自杀率的比较。在最近的一项国际合作研究中，我们发现在一个大型的双相I型和II型患者的回顾性分析样本中，锂维持治疗的临床中断与自杀风险的急剧增加有关。(8,9,20,21,46)与发病和开始持续维持治疗之间的年份相比，在锂维持治疗期间，自杀企图率下降了6倍以上(表2)。在这些患者中，近90%的危及生命的自杀企图和自杀发生在抑郁或焦虑的混合情绪状态下，先前的严重抑郁、先前的自杀企图和发病时的年轻显著预示着自杀行为。

与之形成鲜明对比的是，在停止使用锂离子盐后(通常是在患者长期稳定后的坚持下)，自杀和企图自杀的比率总体上增加了14倍(表2)。在停止使用锂离子盐后的第一年，三分之二的患者复发情感性疾病，自杀企图和死亡的比率增加了20倍。在停止使用锂离子后，自杀率几乎增加了13倍(表2)。值得注意的是，在停止使用锂离子的第一年之后，自杀率几乎与发病至开始持续使用锂离子之间的估计自杀率相同。这些发现有力地表明，停止使用锂会带来额外的风险，不仅会导致情感性发病率的早期复发，而且自杀行为的急剧增加，远远超过治疗前的水平，或者在停止治疗后的一年后。这些增加的自杀风险可能与停止治疗本身的压力影响有关，这可能是表1中使用锂治疗的受试者与停止使用锂的受试者之间的大部分对比的原因(8)。

如果停药后增加了与双相抑郁或躁郁症复发相关的自杀风险，那么缓慢停止治疗可能会降低自杀的发生率。令人鼓舞的初步研究结果表明，在逐渐停用锂离子几周后，自杀风险降低了一半(表2)。(9,21)与快速或突然停用锂离子相比，逐渐停用锂离子后，疾病首次复发的中位数时间平均增加了4倍，双相抑郁的中位数时间推迟了约3倍。(8,45,46)逐渐停止的明显保护作用锂作为一个关键的干预变量，对自杀风险的抑制可能反映了逐渐停用对情感发作早期复发的高度显著的益处。

作者简介:Ross J. Baldessarini，医学博士，Leonardo Tondo，医学博士，John Hennen，博士，McLean医院双相情感障碍和精神障碍项目，以及国际双相情感障碍研究联盟。巴尔代萨里尼博士还是哈佛医学院精神病学(神经科学)教授，以及麦克莱恩医院精神病学研究实验室和精神药理学项目主任。

来源:主要精神病学．1999; 6 (9): 51-56

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