Avandaryl用于治疗糖尿病- Avandaryl充分处方信息
品牌名称:Avandaryl
通用名称:马来酸罗格列酮和格列美普莱特
内容:
适应症和用法
剂量和给药
剂型及剂量
禁忌症
警告和注意事项
不良反应
药物的相互作用
在特定人群使用
过量
描述
药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
患者咨询信息
Avandaryl(马来酸罗格列酮和格列美pride)患者信息(说白了)
- 噻唑烷二酮，包括罗格列酮，会导致或加重一些患者的充血性心力衰竭(见警告和注意事项]。开始服用Avandaryl后，并在剂量增加后，仔细观察患者心力衰竭的体征和症状(包括过度、快速增重、呼吸困难和/或水肿)。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准处理心力衰竭。此外，必须考虑停用或减少Avandaryl的剂量。
- 对42项临床研究(平均持续时间6个月;总计14237名患者)，其中大多数将罗格列酮与安慰剂进行比较，结果显示罗格列酮与心绞痛或心肌梗死等心肌缺血事件的风险增加相关。其他三项研究(平均持续时间41个月;共计14,067例患者)，将罗格列酮与其他一些已批准的口服降糖药或安慰剂进行比较，并没有证实或排除这种风险。总的来说，关于心肌缺血风险的现有数据是不确定的。(见警告和注意事项．]
适应症和用法
当罗格列酮和格列美脲都适合治疗时，Avandaryl可作为饮食和运动的辅助药物，改善2型糖尿病成人的血糖控制。(见临床研究．]
使用的重要限制
由于其作用机制，罗格列酮只有在内源性胰岛素存在的情况下才有活性。因此，Avandaryl不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
不建议与硝酸盐一起使用Avandaryl。
不建议Avandaryl和胰岛素联合使用。
剂量和给药
Avandaryl的治疗应针对每个患者进行个体化治疗。应该考虑Avandaryl单药治疗和双药治疗的风险-收益。
目前还没有研究专门检查在服用其他口服降糖药后改用Avandaryl的患者中Avandaryl的安全性和有效性。2型糖尿病治疗的任何改变都应谨慎进行，并应适当监测，因为血糖控制可能发生变化。(见适应症和用法．]
起始剂量
推荐的起始剂量是4毫克/1毫克，每天一次，与一天的第一餐一起服用。对于已经接受磺酰脲类或噻唑烷二酮治疗的成年人，可考虑起始剂量为4 mg/2 mg。
所有患者应以最低推荐剂量开始服用Avandaryl的罗格列酮成分。罗格列酮剂量进一步增加时，应密切监测与液体滞留有关的不良事件[见]黑框警告而且警告和注意事项]。
当从罗格列酮和格列美脲作为单独片剂的联合治疗切换时，通常Avandaryl的起始剂量是已经服用的罗格列酮和格列美脲的剂量。
剂量滴定
剂量的增加应根据患者的血糖反应而定。可能对格列美脲更敏感的患者警告和注意事项]，包括老年人、虚弱者或营养不良者，以及肾功能、肝功能或肾上腺功能不全者，应仔细滴定以避免低血糖。如果在升滴定剂量期间或在治疗期间发生低血糖，可以考虑减少Avandaryl的格列美脲成分的剂量。罗格列酮剂量的增加应伴随着与液体潴留相关的不良事件的仔细监测[见]黑框警告而且警告和注意事项]。
对于先前接受噻唑烷二酮单药治疗并转用Avandaryl的成人，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，建议对Avandaryl的格列美脲成分进行剂量滴定。格列美脲成分的增量不得超过2毫克。在增加格列美脲成分的剂量后，如果患者在1 - 2周后没有得到充分控制，建议进行Avandaryl剂量滴定。
对于先前接受磺酰脲单药治疗并改用Avandaryl的成年人，可能需要2周才能看到血糖下降，罗格列酮成分的完全效果可能需要2到3个月。因此，如果患者在8 - 12周后没有得到充分控制，建议对Avandaryl的罗格列酮成分进行剂量滴定。当患者从半衰期较长的磺酰脲类药物(如氯丙酰胺)转移到Avandaryl时，应仔细观察(1 - 2周)是否出现低血糖，因为药物效果可能重叠。罗格列酮成分的剂量增加后，如果患者在2 - 3个月后没有得到充分控制，建议进行Avandaryl剂量滴定。
最大剂量
每日最大推荐剂量为8毫克罗格列酮和4毫克格列美脲。
特定患者人群
老年、营养不良患者和肾、肝或肾上腺功能不全患者:老年、虚弱或营养不良患者，或肾、肝或肾上腺功能不全患者，Avandaryl的起始剂量、剂量增量和维持剂量应保持保守，以避免低血糖反应。(见警告和注意事项而且临床药理学．]
肝损害:在开始用Avandaryl治疗之前，应该测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(治疗开始时ALT >2.5倍正常上限)，则不应开始使用Avandaryl治疗。在开始使用Avandaryl后，根据医疗保健专业人员的临床判断，应定期监测肝酶。(见警告和注意事项而且临床药理学)。)
妊娠期和哺乳期:凡达芳不应在妊娠期或哺乳期使用。
儿童使用:Avandaryl在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。Avandaryl及其成分罗格列酮和格列美脲不推荐用于儿科患者。
剂型及剂量
每块圆形三角形片剂含有如下内容的马来酸罗格列酮和格列美脲:
- 4 mg/1 mg -黄色，一侧GSK沉积，另一侧4/1。
- 4mg / 2mg -橙，一侧GSK沉淀，另一侧4/2。
- 4mg / 4mg -粉红色，GSK一侧沉积，另一侧4/4。
- 8 mg/2 mg -淡粉色，一侧GSK沉积，另一侧8/2。
- 8 mg/4 mg红，一侧GSK沉淀，另一侧8/4。
禁忌症
对于已建立纽约心脏协会(NYHA) III或IV级心力衰竭的患者，开始使用Avandaryl是禁忌的黑框警告]。
警告和注意事项
磺酰脲类药物心血管死亡风险增加
据报道，口服降糖药与单独饮食或饮食加胰岛素治疗相比，心血管疾病死亡率增加。这一警告是基于大学糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期、前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。这项研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组中的一个(糖尿病1970;2): 747 - 830)。UGDP报告称，饮食加固定剂量的tolbutamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者的心血管死亡率约为仅饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但基于心血管死亡率的增加，停用了tolbutamide，从而限制了该研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，UGDP研究的发现为这一警告提供了充分的基础。应告知患者含格列美脲片的潜在风险和优点以及其他治疗模式。
虽然本研究只包括磺酰脲类药物(tolbutamide)中的一种，但鉴于其作用方式和化学结构非常相似，从安全角度考虑，这一警告可能也适用于该类药物中的其他口服降糖药，这是谨慎的。
罗格列酮治疗心力衰竭
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用可引起液体潴留，从而加重或导致心力衰竭。应观察患者心力衰竭的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准处理心力衰竭。此外，必须考虑停用或减少罗格列酮的剂量黑框警告]。
用罗格列酮治疗的充血性心力衰竭(CHF) NYHA I级和II级患者发生心血管事件的风险增加。本研究采用52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图方法，对224例2型糖尿病伴NYHA I、II级CHF(射血分数≷45%)的患者进行降糖药和CHF治疗的背景研究。一个独立委员会根据预定义的标准(裁决)对液体相关事件(包括充血性心力衰竭)和心血管住院进行了盲法评估。除了判决之外，调查人员还报告了其他心血管不良事件。在52周的研究中，虽然没有观察到射血分数基线变化的治疗差异，但罗格列酮治疗比安慰剂治疗观察到更多的心血管不良事件。(见表1)
表1。罗格列酮或安慰剂治疗充血性心力衰竭(NYHA I和II类)患者的突发心血管不良事件(除背景抗糖尿病和CHF治疗外)
| 事件 | 罗格列酮 | 安慰剂 |
N = 110 n (%) |
N = 114 n (%) |
|
| 裁决 | ||
| 心血管死亡 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| 瑞士法郎恶化 | 7 (6%) | 4 (4%) |
| -需要住院过夜 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| -无需住院过夜 | 2 (2%) | 0 (0%) |
| 新的或恶化的水肿 | 28 (25%) | 10 (9%) |
| 新的或恶化的呼吸困难 | 29 (26%) | 19 (17%) |
| CHF用药增加 | 36 (33%) | 20 (18%) |
| 心血管住院＊ | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Investigator-reported, non-adjudicated | ||
| 缺血性不良事件 | 10 (9%) | 5 (4%) |
| -心肌梗塞 | 5 (5%) | 2 (2%) |
| ——心绞痛 | 6 (5%) | 3 (3%) |
*包括因心血管疾病住院。
对于NYHA III或IV级心力衰竭的患者禁用Avandaryl。Avandaryl不推荐用于有症状的心力衰竭患者。(见黑框警告．]
急性冠状动脉综合征患者尚未在对照临床试验中进行研究。鉴于急性冠脉事件患者发展为心力衰竭的潜在可能性，不建议急性冠脉事件患者开始使用Avandaryl，应考虑在此急性期停用Avandaryl。
NYHA III和IV级心脏状态(伴有或不伴有CHF)的患者尚未在对照临床试验中进行研究。Avandaryl不推荐用于NYHA III级和IV级心脏状态的患者。
罗格列酮致心肌缺血
42个临床试验中心肌缺血的meta分析:回顾性分析42个双盲、随机、对照临床试验(平均持续时间6个月)中报告的心血管不良事件这些研究的目的是评估对2型糖尿病的降糖效果，并没有在试验中对心血管事件进行前瞻性规划的判定。一些试验是安慰剂对照，一些试验使用活性口服降糖药作为对照。安慰剂对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗vs安慰剂单药治疗)和附加试验(罗格列酮或安慰剂，添加到磺酰脲、二甲双胍或胰岛素)。主动对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗vs磺酰脲类或二甲双胍单药治疗)和附加试验(罗格列酮+磺酰脲类或罗格列酮+二甲双胍，vs磺酰脲类+二甲双胍)。共纳入14237例患者(8604例为罗格列酮治疗组，5633例为比较组)，其中4,143例为罗格列酮暴露组，2,675例为比较组暴露组。心肌缺血事件包括心绞痛、心绞痛加重、不稳定型心绞痛、心脏骤停、胸痛、冠状动脉闭塞、呼吸困难、心肌梗死、冠状动脉血栓形成、心肌缺血、冠状动脉疾病、冠状动脉紊乱。在本分析中，罗格列酮组心肌缺血风险高于联合比较组(2%罗格列酮组比1.5%比较组，优势比1.4,95%可信区间[CI] 1.1, 1.8)。在安慰剂对照研究中观察到罗格列酮增加心肌缺血事件的风险，但在活性对照研究中没有。(参见图1。)
在罗格列酮加胰岛素的研究中观察到心肌缺血事件的风险增加(罗格列酮加胰岛素2.8%，安慰剂加胰岛素1.4%，[OR 2.1, 95% CI 0.9, 5.1])。这种增加的风险反映了治疗组之间每100例患者年3次事件的差异(95% CI -0.1, 6.3)。(见警告和注意事项．]
图1。42项临床试验meta分析中心肌缺血事件的比值比(95%置信区间)森林图
接受罗格列酮和背景硝酸盐治疗的患者发生心肌缺血的风险也有较大增加。硝酸盐使用者罗格列酮(N = 361)与对照组(N = 244)的比值比为2.9 (95% CI 1.4, 5.9)，而非硝酸盐使用者(约14000例患者总数)的比值比为1.3 (95% CI 0.9, 1.7)。这种增加的风险表现为每100例患者年发生12例心肌缺血事件的差异(95% CI 3.3, 21.4)。大多数硝酸盐使用者都患有冠心病。在没有接受硝酸盐治疗的已知冠心病患者中，罗格列酮与比较品相比，心肌缺血事件的风险没有增加。
罗格列酮大型、长期、前瞻性、随机、对照试验中的心肌缺血事件:来自其他3个罗格列酮大型、长期、前瞻性、随机、对照临床试验的数据分别与meta分析进行评估。这3个试验共包括14,067例患者(罗格列酮治疗组N = 6,311，比较组N = 7,756)，罗格列酮患者年暴露量为21,803例患者年，比较组为25,998例患者年。每项研究随访时间均超过3年。ADOPT(一项糖尿病预后进展试验)是一项为期4- 6年的随机、主动对照研究，研究对象为naÃ接受药物治疗的最近诊断的2型糖尿病患者。这是一项有效性和总体安全性试验，旨在检验罗格列酮作为2型糖尿病血糖控制单药治疗(N = 1456)的持久性，并与磺酰脲单药治疗(N = 1441)和二甲双胍单药治疗(N = 1454)进行比较。DREAM(罗格列酮和雷米普利降低糖尿病评估，发表报告2)是一项3- 5年的随机、安慰剂对照研究，研究对象是糖耐量受损和/或空腹血糖受损的患者。该研究采用2x2析因设计，旨在评估罗格列酮和雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI])对进展为显性糖尿病的影响。在DREAM中，2635例患者在含有罗格列酮的治疗组，2634例患者在不含罗格列酮的治疗组。RECORD(罗格列酮对糖尿病患者心脏结局和血糖调节的评价)的中期结果已经发表，这是一项持续进行的开放的、为期6年的心血管结局研究，研究对象为2型糖尿病患者，平均治疗时间为3.75年。RECORD包括二甲双胍或磺酰脲单药治疗失败的患者; those who have failed metformin are randomized to receive either add-on rosiglitazone or add-on sulfonylurea, and those who have failed sulfonylurea are randomized to receive either add-on rosiglitazone or add-on metformin. In RECORD, a total of 2,220 patients are receiving add-on rosiglitazone, and 2,227 patients are on one of the add-on regimens not containing rosiglitazone.
对于这3项试验，使用主要不良心血管事件(心肌梗死、心血管死亡或中风)的复合因素进行分析，下文称为MACE。这个终点与meta分析的心肌缺血事件的广义终点不同，后者超过一半为心绞痛。心肌梗死包括已判定的致死性和非致死性心肌梗死加猝死。如图2所示，罗格列酮组和比较组的3个终点(MACE、MI和总死亡率)的结果在统计学上无显著差异。
图2。罗格列酮与对照组比较MACE(心肌梗死、心血管死亡或中风)、心肌梗死和总死亡率的风险比
在DREAM试验的初步分析中，接受罗格列酮联合雷米普利的受试者的心血管事件发生率高于单独接受雷米普利的受试者，如图2所示。这一发现在ADOPT和RECORD(糖尿病患者主动对照试验)中未得到证实，分别有30%和40%的患者报告基线时使用了ace抑制剂。
总的来说，现有的关于罗格列酮使用心肌缺血风险的数据是不确定的。关于这一风险的明确结论有待于一项设计充分的心血管结局研究的完成。
目前还没有临床研究证明Avandaryl或任何其他抗糖尿病药物能降低大血管风险。
罗格列酮与胰岛素联用时的充血性心力衰竭和心肌缺血
在罗格列酮加入胰岛素的研究中，罗格列酮增加了充血性心力衰竭和心肌缺血的风险。(见表2)不建议Avandaryl和胰岛素联合使用。(见适应症和用法而且警告和注意事项．]
在5个26周的对照、随机、双盲试验中，这些试验被纳入meta分析警告和注意事项的研究中，2型糖尿病患者被随机分为罗格列酮和胰岛素(N = 867)或胰岛素(N = 663)联合给药组。在这5个试验中，罗格列酮被添加到胰岛素中。这些试验包括患有长期糖尿病(中位持续时间为12年)和既往有高流行的疾病的患者，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。雷竞技到底好不好用罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组出现紧急充血性心力衰竭的患者总数分别为21例(2.4%)和7例(1.1%)。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组发生突发心肌缺血的患者总数分别为24例(2.8%)和9例(1.4%)(OR 2.1 [95% CI 0.9, 5.1])。尽管在研究人群中充血性心力衰竭和心肌缺血的事件发生率较低，但罗格列酮和胰岛素联合用药的事件发生率始终是2倍或更高。这些心血管事件在每日4毫克和8毫克罗格列酮剂量下均有记录。(见表2)
表2。罗格列酮加入既定胰岛素治疗的5项对照试验中心血管事件的发生
| 发泄＊ | 罗格列酮+胰岛素 (n = 867) n (%) |
胰岛素 (n = 663) n (%) |
| 充血性心力衰竭 | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| 心肌缺血 | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| 心血管死亡、心肌梗死或中风的综合症状 | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| 中风 | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| 心肌梗死 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 心血管死亡 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 所有死亡 | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
*活动不具排他性;即，一个因心肌梗死而死于心血管疾病的病人将被分为4类事件(心肌缺血;心血管死亡、心肌梗死或中风;心肌梗死;心血管死亡)。
在第6个24周的罗格列酮和胰岛素联合给药的对照、随机、双盲试验中，AVANDAMET®(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)中加入胰岛素(N = 161)，并与胰岛素加安慰剂(N = 158)进行比较，在AVANDAMET单盲试验8周后。需要药物治疗的水肿患者和充血性心力衰竭患者在基线和磨合期被排除在外。AVANDAMET联合胰岛素组心肌缺血1例，猝死1例。胰岛素组未见心肌缺血，两治疗组均未见充血性心力衰竭。
低血糖症
Avandaryl是一种含有罗格列酮和格列美脲(磺酰脲类)的复方片剂。所有磺酰脲类药物都能引起严重低血糖。正确的患者选择、剂量和指导对避免低血糖发作很重要。老年患者对降糖药物的降糖作用特别敏感。虚弱或营养不良的患者，以及肾上腺、垂体、肾或肝功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降糖作用的影响。在这些患者中，建议开始剂量为1 mg格列美脲，如Avandaryl中所含的4 mg/1 mg，然后进行适当的剂量滴定。(见临床药理学在老年人和服用β -肾上腺素能阻滞剂或其他交感神经药物的人群中，低血糖症可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用多种降糖药物时，低血糖更容易发生。
接受罗格列酮联合磺酰脲类药物的患者可能有低血糖的风险，因此减少磺酰脲类药物的剂量可能是必要的剂量和给药]。
水肿
水肿患者应慎用旺达芳。在一项临床研究中，健康志愿者接受8毫克罗格列酮，每日1次，持续8周，与安慰剂相比，血浆中位数有统计学上的显著增加。
由于噻唑烷二酮，包括罗格列酮，可导致液体潴留，这可能加剧或导致充血性心力衰竭，Avandaryl应慎用在有心力衰竭风险的患者。患者应监测心脏衰竭的体征和症状黑框警告，警告和注意事项,患者咨询信息]。
在2型糖尿病患者的对照临床试验中，罗格列酮治疗的患者出现轻度至中度水肿，可能与剂量有关。持续水肿的患者如果开始接受胰岛素和罗格列酮的联合治疗，更有可能发生与水肿相关的不良事件不良反应]。不建议Avandaryl与胰岛素联合使用警告和注意事项]。
体重增加
服用Avandaryl、单独使用罗格列酮和罗格列酮联合其他降糖药后，体重增加与剂量相关(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能与液体潴留和脂肪积累有关。
表3。在临床试验期间，终点体重变化(kg)与基线相比[中位数(25th, 75年th百分位))
| 单药治疗 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | 罗格列酮4毫克 | 罗格列酮8毫克 | |
| 26周 | 安慰剂 | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
| 52周 | 磺酰脲类 | 2.0 (0, 4.0) N = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 |
2.6 (0, 5.3) N = 157 |
| 联合治疗 | ||||
| 罗格列酮+对照治疗 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | 罗格列酮4毫克 | 罗格列酮8毫克 | |
| 26周 | 磺酰脲类 | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 |
2.2 (0.5, 4.0) N = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
| 26周 | 二甲双胍 | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 |
2.1 (0, 4.3) N = 184 |
| 26周 | 胰岛素 | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) N = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
| 凡达良在饮食和运动控制不足患者中的应用 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | 文达芳4毫克/4毫克 | 文达芳8毫克/4毫克 | |
| 28周 | Glimepiride | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 |
2.2 (0, 4.5) N = 221 |
2.9 (0, 5.8) N = 217 |
| 罗格列酮 | 0.9 (-1.4, 3.2) N = 228 |
|||
在一项4- 6年的单药对照试验(ADOPT)中，近期确诊的2型糖尿病患者之前没有接受过抗糖尿病药物治疗，中位体重变化(25th, 75年th与基线相比，罗格列酮组为3.5 kg(0.0, 8.1)，格列本脲组为2.0 kg(-1.0, 4.8)，二甲双胍组为-2.4 kg(-5.4, 0.5)。
在罗格列酮单独使用或与其他降糖药联合使用的上市后经验中，很少有体重异常快速增长的报告，并且增长超过了临床试验中通常观察到的增长。出现这种增加的患者应该进行液体积累和容量相关事件的评估，如过度水肿和充血性心力衰竭黑框警告]。
肝脏的影响
使用磺酰脲类药物，包括格列美脲，在极少数情况下可能会出现肝酶水平升高。在个别情况下，已报告肝功能损害(如胆汁淤积和黄疸)以及肝炎(也可导致肝功能衰竭)。
在所有患者开始使用Avandaryl治疗之前，应定期测量肝酶，之后根据医疗保健专业人员的临床判断进行定期测量。基线肝酶水平(ALT >2.5X正常上限)升高的患者不应开始使用Avandaryl治疗。基线或Avandaryl治疗期间出现轻度肝酶升高(ALT水平≷2.5X正常上限)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。轻度肝酶升高的患者开始或继续使用Avandaryl治疗应谨慎进行，包括密切的临床随访，包括更频繁的肝酶监测，以确定肝酶升高是缓解还是恶化。在接受Avandaryl治疗的患者中，如果任何时候谷丙转氨酶水平增加到>的3倍，即正常上限，则应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然是正常上限的3倍，则应停止使用Avandaryl治疗。
如果任何患者出现提示肝功能障碍的症状，包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或黑尿，应检查肝酶。是否继续对患者进行Avandaryl治疗的决定应在实验室评估前的临床判断的指导下进行。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。
黄斑水肿
在一些服用罗格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验报告了黄斑水肿。一些患者表现为视力模糊或视力下降，但一些患者似乎已在例行眼科检查中确诊。大多数患者在诊断为黄斑水肿时存在外周水肿。一些患者停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。根据美国糖尿病协会的护理标准，糖尿病患者应该定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何报告任何类型的视觉症状的糖尿病人都应该立即转介到眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体发现。(见不良反应．]
骨折
在一项4- 6年的比较研究(ADOPT)中，对drug-naÃ例最近诊断为2型糖尿病的患者进行了血糖控制和单药治疗，发现服用罗格列酮的女性患者骨折发生率增加。在4- 6年期间，罗格列酮组女性骨折发生率为9.3%(60/645)，格列本脲组为3.5%(21/605)，二甲双胍组为5.1%(30/590)。这种增加的发生率在第一年的治疗后被注意到，并持续在研究过程中。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症相关的骨折部位(如髋关节或脊柱)。罗格列酮治疗的男性骨折率未见增加。在使用罗格列酮治疗的患者，特别是女性患者的护理中，应考虑骨折的风险，并根据当前的护理标准，注意评估和维护骨骼健康。
血液的影响
在接受罗格列酮治疗的成年患者中，血红蛋白和红细胞压积的降低以剂量相关的方式发生不良反应]。观察到的变化可能与罗格列酮治疗后血浆体积增加有关。
溶血性贫血
用磺酰脲类药物治疗葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症可导致溶血性贫血。因为格列美脲是Avandaryl的一个成分，属于磺酰脲类药物，对于G6PD缺乏症患者应谨慎使用，并应考虑非磺酰脲类药物的替代品。在上市后的经验中，接受磺酰脲类药物但不知道G6PD缺乏症的患者也有溶血性贫血的报道[见]不良反应]。
糖尿病与血糖控制
当患者稳定在任何抗糖尿病方案下，暴露在压力下，如发热、创伤、感染或手术，可能会发生暂时性的血糖失控。在这种情况下，可能有必要停用Avandaryl，暂时给药胰岛素。Avandaryl可在急性发作解决后重新使用。
应定期测定空腹血糖和糖化血红蛋白，以监测治疗反应。
排卵
罗格列酮治疗，像其他噻唑烷二酮，可能导致排卵在一些绝经前无排卵的妇女。因此，这些患者在服用罗格列酮时怀孕的风险可能会增加在特定人群使用]。因此，建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响还没有在临床研究中进行专门研究;因此，这种情况发生的频率是未知的。
尽管在临床前研究中已经发现激素失衡[见。临床前毒理学]，这一发现的临床意义尚不清楚。如果出现意外的月经功能障碍，继续使用Avandaryl的好处应该被审查。
不良反应
临床试验经验
由于临床试验是在不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到的不雷竞技到底好不好用良反应率进行比较，也可能不能反映在实践中观察到的不良反应率。
饮食和运动控制血糖不足患者:在Avandaryl对饮食和运动控制不足的2型糖尿病患者进行的28周双盲试验中，表4总结了Avandaryl在任何治疗组中发生不良事件的频率为≥5%。在这项试验中，患者开始服用Avandaryl 4mg / 1mg，罗格列酮4mg或格列美脲1mg。剂量可以每4周增加一次，达到每日最大总剂量，Avandaryl为4mg / 4mg或8mg / 4mg，罗格列酮为8mg，格列美脲为4mg。
表4。Avandaryl的一项28周双盲临床试验中，饮食和运动血糖控制不充分的患者报告的不良事件(≥5%在任何治疗组)
| 首选项 | Glimepiride 单药治疗 |
罗格列酮单一疗法 | Avandaryl 4毫克/4毫克 |
Avandaryl 8毫克/4毫克 |
| N = 222 | N = 230 | N = 224 | N = 218 | |
| ％ | ％ | ％ | ％ | |
| 头疼 | 2．3 | 6.1 | 3．1 | 6．0 |
| 鼻咽炎 | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
| 高血压 | 3.6 | 5.2 | 3．1 | 2．3 |
| 低血糖症＊ | 4．1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
*根据症状和手指血糖测量记录
据报道，低血糖的强度一般为轻度到中度，没有报道的低血糖事件导致退出研究。3例(0.7%)接受Avandaryl治疗的患者出现低血糖，需要肠外治疗(即静脉注射葡萄糖或胰高血糖素)。
3.2%的Avandaryl患者出现水肿，3.0%的罗格列酮患者出现水肿，2.3%的格列美脲患者出现水肿。
在1例(0.2%)接受Avandaryl治疗的患者和1例(0.4%)接受罗格列酮单药治疗的患者中观察到充血性心力衰竭。
罗格列酮与磺酰脲单一疗法合并治疗的患者和罗格列酮或格列美脲的其他经验:罗格列酮与磺酰脲联合使用的研究为Avandaryl的使用提供了支持。这些试验的不良事件数据，除了使用罗格列酮和格列美脲治疗报告的不良事件外，如下所示。
罗格列酮:罗格列酮单药治疗最常见的不良反应(≥5%)为上呼吸道感染、损伤和头痛。总的来说，当罗格列酮加入磺酰脲类药物时，报告的不良反应类型与罗格列酮单药治疗时相似。在磺酰脲类药物的对照联合治疗研究中，报告了似乎与剂量有关的轻度至中度低血糖症状。少数患者因低血糖而退院(<1%)，少数低血糖发作被认为是严重的(<1%)。
在高剂量时，报告的贫血和水肿事件更频繁，严重程度一般为轻至中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。
罗格列酮组4.8%的患者出现水肿，而安慰剂组1.3%，磺酰脲单药组1.0%。与胰岛素外的其他组合相比，罗格列酮8 mg添加到磺酰脲的水肿报告率更高(12.4%)。1.9%接受罗格列酮的患者报告贫血，相比之下，安慰剂组为0.7%，磺酰脲单药组为0.6%，罗格列酮联合磺酰脲组为2.3%。总的来说，当罗格列酮加入磺酰脲类药物时，报告的不良反应类型与罗格列酮单药治疗时相似。
在26周的双盲固定剂量研究中，罗格列酮加胰岛素联合试验报告的水肿发生率更高(胰岛素，5.4%;罗格列酮联合胰岛素，14.7%)。报告的充血性心力衰竭的新发病或加重发生率为1%，而胰岛素联合罗格列酮为2% (4 mg)和3% (8 mg)[见黑框警告而且警告和注意事项]。
格列美脲:低血糖:用格列美脲治疗低血糖的发生率，由血糖值记录
胃肠道反应:呕吐、胃肠疼痛和腹泻已被报道，但在安慰剂对照试验中发生率低于1%。在极少数情况下，可能会出现肝酶水平升高。在个别情况下，使用包括格列美脲在内的磺脲类药物可损害肝功能(如胆汁淤积和黄疸)以及肝炎，也可导致肝功能衰竭。
皮肤反应:过敏皮肤反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹和麻疹状或黄斑丘疹，发生在少于1%的治疗患者。这些症状可能是短暂的，即使继续使用格列美脲也可能消失。如果过敏反应持续或恶化，就应该停药。迟发性皮肤卟啉症、光敏反应和过敏性血管炎已被报道与磺脲类药物，包括格列美脲。
血液学反应:白细胞减少，粒细胞缺乏症，血小板减少，溶血性贫血警告和注意事项]、再生障碍性贫血和全血细胞减少症已被报道使用包括格列美脲在内的磺脲类药物。
代谢反应:肝卟啉反应和双硫仑样反应已报道与磺脲类药物，包括格列美脲。格列美脲和所有其他磺酰脲类药物已报道过低钠血症的病例，最常发生在正在服用其他药物的患者或已知有导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的疾病的患者身上。雷竞技到底好不好用抗利尿激素(SIADH)分泌不当的综合征已被报道与某些其他磺酰脲类药物，包括格列美脲，并提示某些磺酰脲类药物可能增强ADH的外周(抗利尿)作用和/或增加ADH的释放。
其他反应:使用格列美脲可能发生调节能力的改变和/或视力模糊。这被认为是由于血糖的变化，并且可能在开始治疗时更加明显。这种情况也会出现在未经治疗的糖尿病患者中，实际上可以通过治疗减少。在格列美脲的安慰剂对照试验中，视力模糊的发生率为安慰剂的0.7%，格列美脲的发生率为0.4%。
人类眼科资料:在格列美脲的长期研究中，使用Taylor和West和Laties等人的方法对500多名受试者进行了眼科检查。格列美脲和格列本脲在临床视力、眼压或5个与晶状体相关的变量发生重要变化的受试者数量上未见显著差异。采用Chylack等人的方法在长期研究中进行眼科检查。通过主观LOCS II分级和客观图像分析系统、视力、眼压和普通眼科检查，格列美脲和格列吡嗪在白内障进展方面未见明显或临床意义上的差异临床前毒理学]。
罗格列酮作为单药治疗的长期试验:一项4- 6年的研究(ADOPT)比较了罗格列酮(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)和二甲双胍(n = 1454)作为单药治疗近期诊断为2型糖尿病且此前未接受抗糖尿病药物治疗的患者。表5列出不良反应，不考虑因果关系;率表示为每100例患者年暴露(PY)，以解释3个治疗组在研究药物暴露方面的差异。
在ADOPT研究中，与格列本脲(3.5%，1.3/100例患者年)或二甲双胍(5.1%，1.5/100例患者年)相比，罗格列酮治疗的女性骨折发生率(9.3%，2.7/100例患者年)更高。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。(见警告和注意事项3个治疗组中观察到的男性患者骨折发生率相似。
表5所示。罗格列酮单药治疗4- 6年临床试验(ADOPT)中报道的任何治疗组的治疗期间不良事件(≥5事件/100个患者年[PY])
| 罗格列酮 | 格列本脲 | 二甲双胍 | |
| N = 1456 | N = 1441 | N = 1454 | |
| Py = 4,954 | Py = 4,244 | Py = 4,906 | |
| 鼻咽炎 | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| 背部疼痛 | 5.1 | 4．9 | 5.3 |
| 关节痛 | 5．0 | 4.8 | 4.2 |
| 高血压 | 4.4 | 6．0 | 6.1 |
| 上呼吸道感染 | 4.３ | 5．0 | 4．7 |
| 低血糖症 | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| 腹泻 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
实验室异常
罗格列酮:血液学:在接受罗格列酮治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式下降(个体研究中平均血红蛋白下降高达1.0 g/dL，红细胞压积下降高达3.3%)。这些变化主要发生在罗格列酮开始治疗或罗格列酮增加剂量后的前3个月。罗格列酮联合其他降糖药或罗格列酮单药治疗的患者血糖下降的时间过程和幅度相似。在接受罗格列酮治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液参数下降可能与罗格列酮治疗后血浆容量增加有关。
血脂:在成人罗格列酮治疗后观察到血脂的变化(见)临床药理学]。
血清转氨酶水平:在批准前的临床研究中，有4,598例患者接受罗格列酮治疗，包括约3,600例患者年的暴露，没有药物诱导肝毒性的证据。
在批准前的对照试验中，0.2%接受罗格列酮治疗的患者ALT >可逆升高3倍于正常上限，相比之下，安慰剂组为0.2%，积极对照组为0.5%。罗格列酮治疗的患者ALT升高是可逆的。0.3%的罗格列酮治疗患者出现高胆红素血症，0.9%的安慰剂治疗患者出现高胆红素血症，1%的活性对照剂治疗患者出现高胆红素血症。在批准前的临床试验中，没有发生导致肝衰竭的特殊药物反应。(见警告和注意事项．]
在4- 6年ADOPT试验中，采用罗格列酮(4,954例患者年暴露)、格列本脲(4,244例患者年暴露)或二甲双胍(4,906例患者年暴露)作为单一疗法的患者，ALT升高率相同，达到正常水平的>3倍上限(0.3 / 100例患者年暴露)。
上市后经验
除了临床试验报告的不良反应外，以下描述的事件是在批准后使用Avandaryl或其单个成分期间发现的。由于这些事件是在规模未知的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计它们的频率或始终建立与药物接触的因果关系。
据报道，在接受噻唑烷二酮治疗的患者中，有或无致命结果的严重不良事件可能与容积扩大有关(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)[见]黑框警告而且警告和注意事项]。
有上市后罗格列酮治疗肝炎，肝酶升高到正常上限的3倍或更多，肝衰竭有或没有致命结果的报道，尽管因果关系尚未确定。
有上市后报告称罗格列酮可引起皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应、Stevens-Johnson综合征以及新发或恶化的伴有视力下降的糖尿病黄斑水肿(见下文)警告和注意事项]。
药物的相互作用
细胞色素P450代谢的药物
CYP2C8的抑制剂(如吉纤齐)可增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8的诱导剂(如利福平)可降低罗格列酮的AUC。因此，如果在罗格列酮治疗过程中启动或停止了CYP2C8的抑制剂或诱导剂，那么可能需要根据临床反应改变糖尿病的治疗方法。(见临床药理学．]
口服咪康唑和口服降糖药之间潜在的相互作用导致严重的低血糖已被报道。这种相互作用是否也发生在咪康唑静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。格列美脲与细胞色素P450 2C9代谢的其他药物的潜在相互作用还包括苯妥英、双氯芬酸、布洛芬、萘普生和甲肟酸。(见临床药理学．]
导致高血糖的药物
某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药和异烟肼。当接受格列美脲治疗的患者服用这些药物时，应密切观察患者是否失控。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。
在特定人群使用
怀孕
丙类妊娠。
所有怀孕都有出生缺陷、胎儿丧失或其他不良结果的背景风险，无论是否接触药物。这种背景风险在伴有高血糖的妊娠中增加，并可通过良好的代谢控制降低。糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者在受孕前和整个妊娠期间保持良好的代谢控制是至关重要的。仔细监测血糖控制对这类患者至关重要。大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素单一疗法，以保持血糖水平尽可能接近正常。凡达芳不应在怀孕期间使用。
人类数据:目前尚没有充分的、对照良好的关于Avandaryl或其单个成分在孕妇中的研究。据报道，罗格列酮可穿过人类胎盘，并可在胎儿组织中检测到。这些发现的临床意义尚不清楚。
动物研究:未对Avandaryl进行过动物研究。以下数据基于单独使用罗格列酮或格列美脲的研究结果。
罗格列酮:大鼠妊娠早期罗格列酮治疗对着床和胚胎无影响，但在大鼠和兔妊娠中后期治疗与胎儿死亡和生长迟缓有关。在大鼠和兔的剂量分别为3 mg/kg和100 mg/kg时(分别约为人类每日最大推荐剂量的20和75倍人体AUC)未观察到致畸性。罗格列酮可引起大鼠胎盘病理(3 mg/kg/天)。在妊娠期通过哺乳期对大鼠进行治疗可以减少产仔数、新生儿存活率和产后生长，在青春期后生长迟缓是可逆的。对胎盘、胚胎/胎儿和子代的影响，对大鼠无效剂量为0.2 mg/kg/天，对兔无效剂量为15 mg/kg/天。在人体每日最大推荐剂量下，这些无效果水平约为人体AUC的4倍。当雌性幼鼠从27日龄一直到性成熟，每天以40 mg/kg的剂量(在最大推荐日剂量下，约为人类AUC的68倍)治疗时，罗格列酮减少了子宫植入物的数量和活子代。无效果水平为2 mg/kg/天(在最大推荐日剂量下约为人类AUC的4倍)。对产前或产后的生存或生长没有影响。
格列美脲:格列美脲对口服剂量达4000 mg/kg体重的大鼠(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的4000倍)或口服剂量达32 mg/kg体重的兔子(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的60倍)均不会产生致畸作用。格列美脲已被证明与大鼠宫内胎儿死亡有关，当给药剂量低至人类剂量的50倍(以表面积计)时，给药剂量低至人类剂量的0.1倍(以表面积计)时，给药剂量则与兔子宫内胎儿死亡有关。这种胎儿毒性，仅在引起母体低血糖的剂量下观察到，在其他磺酰脲类药物中也有类似的发现，被认为与格列美脲的药理学(降糖)作用直接相关。
在一些对大鼠的研究中，在妊娠期和哺乳期接触高水平格列美脲的母鼠后代在出生后会出现骨骼畸形，包括肱骨缩短、增厚和弯曲。在大鼠的血清和母乳以及幼鼠的血清中观察到显著浓度的格列美脲。这些骨骼变形被确定为母亲接触格列美脲的护理结果。据报道，在分娩时接受磺酰脲类药物的母亲所生的新生儿中出现了长时间严重低血糖(4至10天)。在使用半衰期延长的药物时，这种情况的报道更为频繁。
劳动和交付
Avandaryl或其成分对人类分娩和分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女
目前还没有关于Avandaryl的研究。目前尚不清楚罗格列酮或格列美脲是否在人奶中被排出体外。因为许多药物是通过人奶排出体外的，所以Avandaryl不应该给哺乳期妇女服用。
罗格列酮:在哺乳期大鼠的乳汁中检出与药物有关的物质。
格列美脲:在大鼠生殖研究中，在大鼠的血清和母乳中以及幼鼠的血清中观察到高浓度的格列美脲。虽然目前还不知道格列美脲是否会在人奶中被排出体外，但其他磺酰脲类物质会在人奶中被排出体外。
儿童使用
Avandaryl在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。Avandaryl及其成分罗格列酮和格列美脲不适合用于儿科患者。
老年使用
罗格列酮:人群药代动力学分析结果显示，年龄不显著影响罗格列酮的药代动力学[见]临床药理学]。因此，老年人不需要调整剂量。在对照临床试验中，老年人(≥65岁)和年轻人(
格列美脲:在美国对格列美脲的临床研究中，1986名患者中608人年龄在65岁及以上。这些受试者与年轻受试者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异，但不能排除一些老年人的敏感性更高。
采用每天6 mg的给药方案，比较格列美脲在2型糖尿病患者≷65岁(N = 49)和>65岁(N = 42)中的药代动力学。格列美脲在两个年龄组之间的药代动力学无显著差异(见临床药理学]。
已知该药主要由肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在剂量选择时应注意，监测肾功能可能是有用的。
老年患者对降糖药物的降糖作用特别敏感。对于老年、虚弱或营养不良的患者，或肾、肝或肾上腺功能不全的患者，起始剂量、剂量增量和维持剂量应根据治疗开始前后的血糖水平进行保守，以避免低血糖反应。在老年人和服用β -肾上腺素能阻滞剂或其他交感神经药物的人群中，低血糖症可能难以识别剂量和给药，警告和注意事项,临床药理学]。
过量
罗格列酮:关于人类过量使用的资料有限。在志愿者的临床研究中，罗格列酮单次口服剂量高达20mg，耐受性良好。在过量的情况下，应根据患者的临床状况开始适当的支持性治疗。
格列美脲:过量使用磺酰脲类药物，包括格列美脲，可引起低血糖。轻度低血糖症状，无意识丧失或神经症状，应通过口服葡萄糖和调整药物剂量和/或饮食模式积极治疗。应继续密切监测，直到医生确信病人已脱离危险。伴有昏迷、癫痫或其他神经损伤的严重低血糖反应很少发生，但构成医疗紧急情况，需要立即住院。如果诊断或怀疑为低血糖昏迷，应给予患者快速静脉注射浓缩葡萄糖溶液(50%)。随后应持续输注稀释的葡萄糖溶液(10%)，以保持血糖水平在100毫克/分升以上。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能会在明显的临床恢复后复发。
描述
Avandaryl含有2种用于治疗2型糖尿病的口服降糖药:马来酸罗格列酮和格列美脲。
马来酸罗格列酮是一种口服降糖药，主要作用是提高胰岛素敏感性。马来酸罗格列酮在化学或功能上与磺酰脲类、双胍类或α -葡萄糖苷酶抑制剂无关。化学上，马来酸罗格列酮为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)，分子量为473.52(357.44游离基)。该分子只有一个手性中心，以外消旋体的形式存在。由于相互转化迅速，对映异构体在功能上难以区分。分子式是C18H19N3.O3.S-C4H4O4．马来酸罗格列酮是一种白色至灰白色固体，熔点范围为122°C至123°C。马来酸罗格列酮的pKa值分别为6.8和6.1。易溶于乙醇和pH为2.3的缓冲水溶液;在生理范围内，溶解度随pH值的增加而降低。马来酸罗格列酮的结构公式为:
格列美脲是磺酰脲类口服降糖药。格列美脲是一种白色到黄白色的结晶，无味到几乎无味的粉末。化学上，格列美脲是1 - [[p -[2 -(3 -乙基- 4 -甲基- 2 -氧基- 3 -吡咯啉- 1 -羧胺)乙基]苯基]磺基]- 3 -(反- 4 -甲基环己基)尿素，分子量为490.62。格列美脲的分子式是C24H34N4O5格列美脲实际上不溶于水。格列美脲的结构公式为:
Avandaryl可分别作为含有马来酸罗格列酮和格列美脲的片剂口服，其强度如下(表示为马来酸罗格列酮/格列美脲):4 mg/1 mg、4 mg/2 mg、4 mg/4 mg、8 mg/2 mg和8 mg/4 mg。每片含有以下非活性成分:羟丙纤维素2910，一水合乳糖，聚乙二醇，硬脂酸镁，微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠，二氧化钛，和以下1种或多种:黄色，红色或黑色铁氧化物。
临床药理学
作用机制
Avandaryl联合了两种具有不同作用机制的降糖药来改善2型糖尿病患者的血糖控制:马来酸罗格列酮(噻唑烷二酮类药物)和格列美脲(磺酰脲类药物)。噻唑烷二酮是一种胰岛素致敏剂，主要通过增强外周葡萄糖的利用起作用，而磺酰脲类药物主要通过刺激胰腺β细胞释放胰岛素起作用。
罗格列酮:罗格列酮通过改善胰岛素敏感性来改善血糖控制。罗格列酮是过氧化物酶体增殖物激活受体- γ (PPARγ)的高选择性和强效激动剂。在人类中，PPAR受体存在于胰岛素作用的关键靶组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活调节胰岛素响应基因的转录，参与控制葡萄糖的生产、运输和利用。此外，PPARγ响应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的共同特征。罗格列酮的抗糖尿病活性已在2型糖尿病动物模型中得到证实，在2型糖尿病动物模型中，高血糖和/或糖耐量受损是靶组织胰岛素抵抗的结果。罗格列酮可降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa肥胖Zucker大鼠的血糖浓度并降低高胰岛素血症。
在动物模型中，罗格列酮的抗糖尿病活性被证明是由肝脏、肌肉和脂肪组织中对胰岛素作用的敏感性增加介导的。动物模型的药理学研究表明罗格列酮可改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生。胰岛素调节的葡萄糖转运体GLUT-4在脂肪组织中的表达增加。罗格列酮在2型糖尿病动物模型中没有引起低血糖和/或糖耐量受损。
格列美脲:格列美脲降低血糖的主要作用机制似乎依赖于刺激功能正常的胰腺β细胞释放胰岛素。此外，胰外效应也可能在格列美脲等磺酰脲类药物的活性中发挥作用。这得到了临床前和临床研究的支持，证明给药格列美脲可增加外周组织对胰岛素的敏感性。这些发现与一项长期、随机、安慰剂对照试验的结果一致，在该试验中，格列美脲治疗改善了餐后胰岛素/ c肽反应和整体血糖控制，但没有产生空腹胰岛素/ c肽水平的临床意义升高。然而，与其他磺酰脲类药物一样，长期服用格列美脲降低血糖的机制尚未明确。
药效学
罗格列酮和格列美脲在一项针对饮食和运动血糖控制不佳患者的临床试验中的脂质谱与每种单一疗法的已知谱一致。Avandaryl与高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的增加(分别为3%到4%)和甘油三酯的降低(-4%)相关，这被认为没有临床意义。
先前接受磺酰脲类药物治疗的患者，在罗格列酮治疗后LDL和HDL的变化模式与单药罗格列酮治疗的患者大致相似。罗格列酮作为单药治疗与总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的增加和游离脂肪酸的减少有关。罗格列酮治疗期间甘油三酯的变化是可变的，一般与安慰剂或格列本脲对照组无统计学差异。
药物动力学
在Avandaryl 4 mg/4 mg的生物等效性研究中，曲线下面积(AUC)和最大浓度(C马克斯在禁食条件下，单剂量联合片剂后罗格列酮的生物等效性与罗格列酮4mg与格列美脲4mg同时给药。雷竞技到底好不好用格列美脲单次禁食4 mg/4 mg剂量后的AUC相当于格列美脲与罗格列酮同时给药马克斯作为复方片剂服用时降低13%(见表6)。
表6所示。罗格列酮和格列美脲的药代动力学参数(N = 28)
| 罗格列酮 | Glimepiride | |||
| 参数(单位) | A组 | B组 | A组 | B组 |
| AUC0-inf(ng.hr /毫升) | 1259年 (833 - 2060) |
1253年 (756 - 2758) |
1052年 (643 - 2117) |
1101年 (648 - 2555) |
| AUC0-t(ng.hr /毫升) | 1231年 (810 - 2019) |
1224年 (744 - 2654) |
944 (511 - 1898) |
1038年 (606 - 2337) |
| C马克斯(ng / mL) | 257 (157 - 352) |
251 -434 (77.3) |
151 -345 (63.2) |
173 -329 (70.5) |
| T½(人力资源) | 3.53 (2.60 - -4.57) |
3.54 (2.10 - -5.03) |
7.63 (4.42 - -12.4) |
5.08 (1.80 - -11.31) |
| T马克斯(人力资源) | 1.00 (0.48 - -3.02) |
0.98 (0.48 - -5.97) |
3.02 (1.50 - -8.00) |
2.53 (1.00 - -8.03) |
AUC =曲线下面积;C马克斯=最大浓度;T½=终端半衰期;T马克斯=最大浓度时间。
方案A = Avandaryl 4mg / 4mg片剂;方案B:罗格列酮4毫克片剂和格列美脲4毫克片剂同时给药。
除T外，数据以几何平均值(范围)表示½表示为算术平均值(范围)和T马克斯，表示为中值(range)。
Avandaryl中罗格列酮和格列美脲组分与食物同时服用时的吸收率和吸收程度与罗格列酮和格列美脲作为单独片与食物同时服用时的吸收率和吸收程度相当。
吸收:AUC和C马克斯在Avandaryl给药4 mg/1 mg、4 mg/2 mg和4 mg/4 mg后，格列美脲的剂量以剂量成比例的方式增加。在喂食状态下给药Avandaryl导致罗格列酮的总体暴露没有变化;然而，C马克斯罗格列酮的含量比禁食时下降了32%AUC和C均增加19%马克斯(55%)的格列美脲在进食状态下与禁食状态相比。
罗格列酮:罗格列酮绝对生物利用度为99%。给药后约1小时观察到血浆浓度峰值。C马克斯罗格列酮的AUC在治疗剂量范围内呈剂量成比例增加。
格列美脲:口服给药后，格列美脲完全(100%)被胃肠道吸收。正常受试者单次口服剂量和2型糖尿病患者多次口服剂量的研究显示，给药后1小时内格列美脲有显著吸收马克斯2到3小时。
分布:罗格列酮:平均(CV%)口服容积分布(V党卫军根据人群药代动力学分析，罗格列酮的剂量约为17.6(30%)升。罗格列酮约99.8%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。
格列美脲:正常受试者静脉给药后，分布容积(Vd)为8.8 L (113 mL/kg)，全身清除率(CL)为47.8 mL/min。蛋白结合大于99.5%。
代谢和排泄:罗格列酮:罗格列酮广泛代谢，没有不变的药物排泄在尿液中。主要的代谢途径是n -去甲基化和羟化，其次是与硫酸盐和葡萄糖醛酸结合。所有循环的代谢物都比母体弱得多，因此，预计不会促进罗格列酮的胰岛素敏化活性。体外数据显示，罗格列酮主要由细胞色素P450 (CYP)同工酶2C8代谢，CYP2C9作为次要途径。在口服或静脉注射[14C]马来酸罗格列酮，分别有约64%和23%的剂量在尿液和粪便中被消除。[的等离子半衰期14C .相关材料从103小时到158小时不等。消除半衰期为3至4小时，与剂量无关。
格列美脲:格列美脲在静脉或口服剂量后完全通过氧化生物转化代谢。主要代谢物是环己基羟基甲基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。细胞色素P450 2C9已被证明参与格列美脲向M1的生物转化。M1被一种或几种细胞质酶进一步代谢为M2。在动物模型中，M1比其亲本具有约â…”的药理活性;然而，M1的降糖作用是否具有临床意义尚不清楚。
当(14C]口服格列美脲后，7天尿液中放射性恢复约60%，M1(主要)和M2占尿液中放射性恢复的80 - 90%。在粪便中回收的放射性总量约占40%，其中M1和M2(主要)约占70%。尿液和粪便中未检出母体药物。患者静脉给药后，未观察到格列美脲或其M1代谢物有明显的胆道排泄。
特殊人群:文达芳在以下特殊人群中的药代动力学数据尚不清楚。提供了Avandaryl的各个组分的信息。
性别:罗格列酮:人群药代动力学分析结果显示，女性患者(N = 405)口服罗格列酮的平均清除率比相同体重的男性患者(N = 642)低约6%。罗格列酮和磺酰脲类药物联合治疗改善了男性和女性的血糖控制，在女性中观察到更大的治疗反应。在一定的体重指数(BMI)下，女性往往比男性拥有更多的脂肪。由于罗格列酮的分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，这一区别性特征至少在一定程度上解释了女性对罗格列酮联合磺酰脲类药物更大的反应。由于治疗应该是个体化的，没有必要只根据性别调整剂量。
格列美脲:在调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。
老年人:罗格列酮:人群药代动力学分析结果(N = 716
格列美脲:对格列美脲在65岁及以下2型糖尿病患者和65岁以上患者中的药代动力学进行了比较，该研究采用每天6 mg的给药方案。格列美脲的药代动力学在两组间无显著差异。老年患者稳态下平均AUC比年轻患者低约13%;老年患者的平均体重调整清除率比年轻患者高约11%。(见在特定人群使用．]
肝损害:如果患者表现出活动性肝病的临床证据或基线时血清转氨酶水平(ALT >2.5倍正常上限)升高，则不应开始使用Avandaryl治疗警告和注意事项]。
罗格列酮:与健康受试者相比，中度至重度肝病(Child-Pugh Class B/C)患者对罗格列酮的非结合口服清除率显著降低。因此，解绑定C马克斯和AUC0-inf分别增加2倍和3倍。与健康受试者相比，肝病患者罗格列酮的消除半衰期约长2小时。
格列美脲:目前还没有对肝功能不全患者进行格列美脲的研究。
种族:罗格列酮:包括白人、黑人和其他族裔的受试者在内的人群药代动力学分析结果表明，种族对罗格列酮的药代动力学没有影响。
格列美脲:目前尚无评估种族影响的药代动力学研究，但在格列美脲在2型糖尿病患者中的安慰剂对照研究中，白人(N = 536)、黑人(N = 63)和西班牙裔(N = 63)的降糖效果相当。
肾损害:罗格列酮:与肾功能正常的受试者相比，罗格列酮在轻度至重度肾损害患者或血液透析依赖患者中的药代动力学没有临床相关差异。
格列美脲:一项单剂量格列美脲开放标签研究在15例肾损害患者中进行。格列美脲(3mg)给予3组平均肌酐清除率(CL)水平不同的患者cr）;(I组，CLcr= 77.7 mL/min, N = 5)，(组II, CLcr= 27.7 mL/min, N = 3)、(III组，CLcr= 9.4 mL/min, N = 7)。三组患者对格列美脲耐受性良好。结果显示，血清格列美脲水平随肾功能下降而降低。而M1和M2血清水平(平均AUC值)从I组到III组分别升高2.3倍和8.6倍。明显的终末半衰期(T½)的半衰期没有变化，而M1和M2的半衰期随着肾功能下降而增加。然而，M1 + M2的平均尿排出量占剂量的百分比下降了(I - III组为44.4%，21.9%和9.3%)。一项多剂量滴定研究也对16名肾损害的2型糖尿病患者进行了研究，剂量为每天1 - 8毫克，持续3个月。结果与单次给药后观察到的结果一致。所有CL患者cr低于22毫升/分钟的血糖水平在每日仅1毫克的剂量方案下得到了充分控制。本研究结果表明，起始剂量为1 mg格列美脲，如Avandaryl 4 mg/1 mg所含，可用于2型糖尿病肾病患者，剂量可根据空腹血糖水平进行滴定。
儿科:目前尚无Avandaryl在儿童受试者中的药代动力学数据。
罗格列酮:罗格列酮在儿童患者中的药代动力学参数是通过一项儿童临床试验中的96名儿童患者的稀疏数据的人群药代动力学分析确定的，其中包括33名男性和63名女性，年龄在10至17岁(体重在35至178.3 kg)。罗格列酮的人群平均CL/F和V/F分别为3.15 L/hr和13.5 L。CL/F和V/F的这些估计与先前成人人群分析的典型参数估计一致。
格列美脲:格列美脲(1 mg)的药代动力学在30例2型糖尿病患者(男性= 7;女性= 23)，年龄在10到17岁之间。平均AUC0-last(338.8±203.1 ng.hr/mL)马克斯(102.4±47.7 ng/mL)½(3.1±1.7小时)与此前报道的成人(AUC0-last 315.2±95.9 ng)相似。人力资源/毫升,C马克斯103.2±34.3 ng/mL½5.3±4.1小时)。
药物之间相互作用
14例健康成人受试者单次口服格列美脲对罗格列酮稳态药代动力学无显著临床影响。格列美脲的AUC和C在临床上没有显著降低马克斯在健康成人受试者重复服用罗格列酮8 mg(每日1次)8天后观察。
罗格列酮:抑制、诱导或由细胞色素P450代谢的药物:体外药物代谢研究表明，在临床相关浓度下，罗格列酮不抑制任何主要的P450酶。体外数据显示，罗格列酮主要由CYP2C8代谢，在较小程度上由2C9代谢。(见药物的相互作用．]
罗格列酮(4 mg，每日2次)对硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和去甲肾上腺素)的药代动力学无临床相关影响，这两种药物主要由CYP3A4代谢。
吉纤齐:与单独罗格列酮(4 mg，每日1次)相比，同时给予杰纤齐(600 mg，每日2次)(一种CYP2C8抑制剂)和罗格列酮(4 mg，每日1次)7天，罗格列酮AUC增加127%。考虑到罗格列酮潜在的剂量相关不良事件，当引入吉纤齐时，可能需要降低罗格列酮的剂量[见]药物的相互作用]。
利福平:据报道，与单独使用罗格列酮(8 mg)相比，利福平(600 mg，一天一次)，一种CYP2C8诱导剂，服用6天可使罗格列酮的AUC降低66%药物的相互作用]。
格列本脲:罗格列酮(2 mg每日2次)与格列本脲(3.75 - 10 mg/天)同时服用7天，不会改变在格列本脲治疗中稳定的糖尿病患者24小时稳态血糖浓度的平均值。健康成年白人受试者重复服用罗格列酮(8 mg，每日1次)8天可导致格列本脲AUC和C的降低马克斯大约30%。在日本受试者中，格列本脲AUC和C马克斯罗格列酮联用后略有增加。
地高辛:在健康志愿者中重复口服罗格列酮(8 mg每日1次)14天并没有改变地高辛(0.375 mg每日1次)的稳态药代动力学。
华法林:重复给药罗格列酮对华法林对映体的稳态药代动力学没有临床相关影响。
附加的药代动力学研究显示阿卡波糖、雷尼替丁或二甲双胍对罗格列酮的药代动力学无临床相关影响。
格列美脲:磺酰脲类药物的降糖作用可能被某些药物强化，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)和其他高度蛋白质结合的药物，如水杨酸酯、磺胺类、氯霉素、香豆素类、丙胺素、单胺氧化酶抑制剂和β -肾上腺素能阻滞剂。当接受格列美脲治疗的患者服用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否失去血糖控制。
某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药和异烟肼。当接受格列美脲治疗的患者服用这些药物时，应密切观察患者是否失控。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。
细胞色素P450代谢的药物:口服咪康唑和口服降糖药之间的潜在相互作用导致严重的低血糖已被报道。这种相互作用是否也发生在咪康唑静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。格列美脲可能与细胞色素P450 2C9的抑制剂(如氟康唑)和诱导剂(如利福平)相互作用。
阿司匹林:阿司匹林(每日三次，1克)和格列美脲联合使用可使格列美脲平均AUC下降34%，因此，平均CL/F增加34%。平均C马克斯下降了4%。血糖和血清c肽浓度不受影响，无低血糖症状报告。
H2受体拮抗剂:西咪替丁(800 mg每日1次)或雷尼替丁(150 mg每日2次)与格列美脲单次4 mg口服剂量均未显著改变格列美脲的吸收和处置，且在低血糖症状学上未见差异。
β -受体阻滞剂:与普萘洛尔(每日3次，40毫克)和格列美脲同时使用显著增加C马克斯、AUC和T½格列美脲分别降低23%、22%和15%，CL/F降低18%。然而，从尿液中恢复M1和M2并没有改变。接受普萘洛尔和安慰剂的正常受试者对格列美脲的药效学反应几乎相同。来自2型糖尿病患者临床试验的汇总数据显示，无控制的同时给药β -受体阻滞剂存在显著的临床不良相互作用。然而，如果使用β -受体阻滞剂，应谨慎操作，并应警告患者可能发生低血糖。
华法林:健康受试者单剂量(25 mg)外消旋华法林后，同时给药格列美脲片(4 mg，每日1次)不会改变R-和s -华法林对映体的药代动力学特征。华法林血浆蛋白结合未见改变。格列美脲治疗确实导致对华法林的药效学反应轻微但有统计学意义的下降。格列美脲治疗期间凝血酶原时间(PT)曲线下平均面积和PT最大值的减少非常小(分别为3.3%和9.9%)，不太可能具有临床意义。
血管紧张素转换酶抑制剂:正常受试者每日一次服用5毫克雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂)不影响血糖、胰岛素、c肽和血浆胰高血糖素对2毫克格列美脲的反应。无低血糖症状报告。
其他:虽然没有进行具体的相互作用研究，但来自临床试验的汇总数据显示，无控制的同时服用阿司匹林和其他水杨酸盐没有临床显著不良相互作用的证据2-受体拮抗剂，ACE抑制剂，钙通道阻滞剂，雌激素，纤维蛋白，非甾体抗炎药，HMG CoA还原酶抑制剂，磺胺类，或甲状腺激素。
临床前毒理学
致癌性，诱变性，生育能力的损害
没有对Avandaryl进行过动物研究。以下数据基于单独使用罗格列酮或格列美脲的研究结果。
罗格列酮:致癌性:在查尔斯河CD-1小鼠中进行了一项为期2年的致癌性研究，在日粮中分别添加0.4、1.5和6 mg/kg/d的剂量(最高剂量相当于人体每日最大推荐剂量下的约12倍人体AUC)。sd大鼠灌胃2年，灌胃剂量分别为0.05 mg/kg/天、0.3 mg/kg/天和2 mg/kg/天(雄性大鼠和雌性大鼠的最高剂量分别相当于人类每日最大推荐剂量的10倍和20倍人类AUC)。
罗格列酮对小鼠没有致癌作用。当剂量为≥1.5 mg/kg/day时(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的2倍)，小鼠脂肪增生的发生率增加。在大鼠中，当剂量为≥0.3 mg/kg/day时(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的2倍)，良性脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)的发生率显著增加。这两个物种的增殖变化被认为是由于持续的药物过度刺激脂肪组织。
诱变作用:罗格列酮在基因突变的体外细菌试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验和体内/体外大鼠UDS试验中均无诱变或致裂作用。在存在代谢激活的体外小鼠淋巴瘤试验中，突变有一个小的(约2倍)增加。
生育能力的损害:罗格列酮对雄性大鼠的交配或生育能力没有影响，剂量为40 mg/kg/d(在人类每日最大推荐剂量下，约为人类AUC的116倍)。罗格列酮改变了雌性大鼠的发情周期(2 mg/kg/天)，降低了雌性大鼠的生育能力(40 mg/kg/天)，降低了孕酮和雌二醇的血浆水平(分别在人体每日最大推荐剂量下约为人体AUC的20和200倍)。0.2 mg/kg/天(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的3倍)时，未发现此类效应。在27日龄至性成熟的幼鼠中(剂量高达40 mg/kg/天)，对雄性繁殖性能、发情周期、交配性能或雌性怀孕发生率没有影响(在最大推荐日剂量下约为人类AUC的68倍)。在猴子，罗格列酮(0.6和4.6 mg/kg/天;在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的3倍和15倍)减少了血清雌二醇的卵泡期上升，从而降低了黄体生成素激增，降低了黄体期孕酮水平，并导致闭经。这些作用的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。
格列美脲:致癌性:对大鼠进行了30个月的研究，在全饲料中给予高达5000 ppm的剂量(根据表面积，约为人类最大推荐剂量的340倍)，没有致癌的证据。在小鼠中，给予格列美脲24个月导致良性胰腺腺瘤的形成增加，这与剂量有关，被认为是慢性胰腺刺激的结果。在本研究中，对小鼠腺瘤形成无影响的剂量是在全饲料中320 ppm，或46至54 mg/kg体重/天。这是根据表面积计算的人体最大推荐剂量的35倍左右。
诱变作用:格列美脲在体外和体内诱变作用研究(Ames试验、体细胞突变、染色体畸变、不定期DNA合成、小鼠微核试验)中无诱变作用。
生育能力的损害:格列美脲对雄性小鼠的生育能力没有影响，实验动物暴露在2500 mg/kg体重(以表面积为基础的人类最大推荐剂量的1700倍)的环境中。格列美脲对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响，给药剂量达到4000 mg/kg体重(大约是人体最大推荐剂量的4000倍)。
动物毒理学和/或药理学
罗格列酮:采用罗格列酮治疗的小鼠(3 mg/kg/天)、大鼠(5 mg/kg/天)和狗(2 mg/kg/天)心脏重量分别增加(分别为人体每日最大推荐剂量下的5、22和2倍人体AUC)。对幼鼠的影响与对成年鼠的影响一致。形态测量显示心脏心室组织有肥厚，这可能是由于血浆体积膨胀导致心脏做功增加所致。
格列美脲:在暴露于格列美脲320 mg/kg/天，持续12个月的比格犬中观察到血糖值降低和胰腺β细胞脱颗粒(根据表面积约为人类推荐剂量的1000倍)。在任何器官中均未观察到肿瘤形成的证据。一只母狗和一只公狗发生双侧囊下白内障。非glp研究表明格列美脲不太可能加剧白内障的形成。格列美脲在糖尿病和白内障大鼠模型中的共同致白内障潜力评价为阴性，在器官培养中，格列美脲对牛晶状体代谢无不良影响[见]不良反应]。
前
临床研究
患者饮食和运动控制不足
在一项28周的随机双盲临床试验中，901例2型糖尿病患者(基线平均空腹血糖[FPG] 211 mg/dL，基线平均糖化血红蛋白9.1%)开始服用Avandaryl 4mg / 1mg、罗格列酮4mg或格列美脲1mg。剂量可每4周增加一次，达到目标平均每日葡萄糖≷110 mg/dL。接受Avandaryl的患者被随机分配到两种不同的最大每日总剂量滴定方案中的一种(4mg / 4mg或8mg / 4mg)。每日最大总剂量罗格列酮单药治疗为8 mg，格列美脲单药治疗为4 mg。所有的治疗都是每天进行一次。与罗格列酮或格列美脲单独治疗相比，观察到Avandaryl治疗患者FPG和HbA1c的改善(见表7)。
表7所示。饮食和运动控制不足的2型糖尿病Avandaryl患者的28周血糖参数研究。
| Glimepiride | 罗格列酮 | Avandaryl 4毫克/4毫克 |
Avandaryl 8毫克/4毫克 |
|
| 平均最终剂量 | 3.5毫克 | 7.5毫克 | 4.0 mg/3.2 mg | 6.8 mg/2.9 mg |
| N | 221 | 227 | 221 | 214 |
| FPG (mg/dL)[平均值(SD)] | ||||
| 基线 | 211 (70) | 212 (66) | 207 (58) | 214 (61) |
| 基线变化 | -42 (66) | -57 (58) | -70 (57) | -80 (57) |
| 治疗差异 | ||||
| - Avandaryl和格列美脲 | - - - - - - | - - - - - - | -30年＊ | -37年＊ |
| -文达良和罗格列酮 | - - - - - - | - - - - - - | -16年＊ | -23年＊ |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 56% | 64% | 77％ | ８５％ |
| 糖化血红蛋白(%)[平均值(SD)] | ||||
| 基线 | 9.0 (1.3) | 9.1 (1.3) | 9.0 (1.3) | 9.2 (1.4) |
| 基线变化 | -1.7 (1.4) | -1.8 (1.5) | -2.4 (1.4) | -2.5 (1.4) |
| 治疗差异 | ||||
| - Avandaryl和格列美脲 | - - - - - - | - - - - - - | -0.6＊ | -0.7＊ |
| -文达良和罗格列酮 | - - - - - - | - - - - - - | -0.7＊ | -0.8＊ |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 82％ | 76％ | 93％ | 93％ |
| % HbA1c目标<7.0%的患者一个€ | 49% | 46% | 75％ | 72％ |
*最小二乘法的意思是p
â€应答与基线HbA1c相关。
与单药治疗相比，Avandaryl治疗可显著改善FPG和HbA1c。然而，当考虑对drug-naÃ多例患者的治疗选择时，应考虑开始单一疗法或双重疗法的风险-收益。特别是，应该考虑到双重治疗的低血糖和体重增加的风险。(见警告和注意事项而且不良反应．]
既往接受磺酰脲类药物治疗的患者
罗格列酮加入磺酰脲类药物的安全性和有效性已在2型糖尿病患者的临床试验中进行了研究，患者仅服用磺酰脲类药物控制不足。尚无Avandaryl固定剂量联合应用于磺酰脲类药物控制不足的患者或最初对罗格列酮有反应且需要额外血糖控制的患者的临床试验。
共有3457例2型糖尿病患者参加了10项24- 26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照研究和一项2年的双盲、主动对照老年患者研究，旨在评估罗格列酮联合磺酰脲类药物的疗效和安全性。罗格列酮2 mg, 4 mg，或8 mg，每日给药1次(3项研究)或分剂量每日2次(7项研究)，给磺酰脲次最大或最大剂量控制不足的患者。
在这些研究中，罗格列酮每日4mg或8mg(每日单次或两次分剂量服用)与磺酰脲类药物联合使用，与安慰剂加磺酰脲类药物或磺酰脲类药物进一步上调滴定相比，FPG和HbA1c显著降低。表8显示了8项研究的汇总数据，其中罗格列酮加磺酰脲与安慰剂加磺酰脲比较。
表8所示。罗格列酮与磺酰脲类联合用药24 ~ 26周血糖参数研究。
每日两次分服 (5)研究 |
磺酰脲类 | 罗格列酮2毫克，每日2次+磺酰脲 | 磺酰脲类 | 罗格列酮4毫克，每日2次+磺酰脲 |
| N | 397 | 497 | 248 | 346 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| 基线变化(平均值) | 11 | -29年 | 8 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - - - - - - | -42年＊ | - - - - - - | -53年＊ |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 17％ | 49% | 15％ | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| 基线变化(平均值) | 0.2 | -1.0 | 0．0 | -1.6 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - - - - - - | -1.1＊ | - - - - - - | -1.4＊ |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 21% | 60％ | 23% | 75％ |
每日一次 (3)研究 |
磺酰脲类 | 罗格列酮4毫克，每日1次+磺酰脲 | 磺酰脲类 | 罗格列酮8毫克，每日1次+磺酰脲 |
| N | 172 | 172 | 173 | 176 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| 基线变化(平均值) | 17 | -25年 | 17 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - - - - - - | -47年＊ | - - - - - - | -66年＊ |
| %的患者≥30 mg/dL较基线下降 | 17％ | 48% | 19% | 55％ |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| 基线变化(平均值) | 0.4 | -0.5 | 0．1 | -1.2 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整平均值) | - | -0.9＊ | - | -1.4＊ |
| %患者≥0.7%较基线下降 | 11% | 36% | 20％ | 68％ |
* p
在一项24- 26周的研究中，包括在最大剂量格列本脲控制不足的情况下切换到每日4 mg罗格列酮单药治疗的患者;本组血糖失控，FPG和HbA1c升高为证。
在一项为期2年的双盲研究中，使用半最大磺酰脲类药物(格列吡嗪10 mg，每日2次)的老年患者(59 - 89岁)被随机分为罗格列酮组(N = 115, 4 mg，每日1次至8 mg根据需要)或持续升滴定格列吡嗪组(N = 110)，至每日2次最高20 mg。罗格列酮加格列吡嗪组的平均基线FPG和HbA1c分别为157 mg/dL和7.72%，格列吡嗪上滴定组的平均基线FPG和HbA1c分别为159 mg/dL和7.65%。血糖控制丧失(FPG ≥180 mg/dL)发生在罗格列酮加格列吡嗪组的患者(2%)明显低于格列吡嗪上滴定组的患者(28.7%)。联合治疗中约78%的患者完成了2年的治疗，而只有51%的患者完成了格列吡嗪单药治疗。在2年的研究期间，联合治疗对FPG和HbA1c的影响是持久的，患者FPG达到平均132 mg/dL, HbA1c达到平均6.98%，相比之下，格列吡嗪组没有变化。
如何提供
每个圆形三角形片剂含有马来酸罗格列酮和格列美脲如下:
4 mg/1 mg -黄色，一侧GSK沉积，另一侧4/1。
4mg / 2mg -橙，一侧GSK沉淀，另一侧4/2。
4mg / 4mg -粉红色，GSK一侧沉积，另一侧4/4。
8 mg/2 mg -淡粉色，一侧GSK沉积，另一侧8/2。
8 mg/4 mg红，一侧GSK沉淀，另一侧8/4。
4毫克/1毫克瓶30:NDC 0007-3151-13
4毫克/2毫克瓶30:NDC 0007-3152-13
4毫克/4毫克瓶30:NDC 0007-3153-13
8毫克/2毫克瓶30:NDC 0007-3148-13
8毫克/4毫克瓶30:NDC 0007-3149-13
储存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的环境下进行远足。分装在一个密封的，耐光的容器中。
患者咨询信息
耐心的建议
应告知患者以下事项:
- 凡达芳不推荐用于有心衰症状的患者。
- 患有较严重心力衰竭(NYHA 3或4级)的患者不能使用Avandaryl，因为其风险超过了此类患者的任何潜在收益。
- 一组临床研究结果表明，罗格列酮治疗与心肌缺血事件的风险增加有关，如心绞痛或心肌梗死(心脏病发作)，特别是在服用胰岛素或硝酸盐的患者中。由于这一风险尚未在不同的长期试验中得到证实或排除，有关这一风险的明确结论有待于设计充分的心血管结局研究的完成。
- Avandaryl不推荐给正在服用胰岛素或硝酸盐的患者。
- 有多种药物可用于治疗2型糖尿病。在为特定患者选择特定的糖尿病药物时，应考虑每种可用的糖尿病药物的益处和风险。
- 2型糖尿病的管理应包括饮食控制。限制热量、减轻体重和锻炼对糖尿病患者的正确治疗是必不可少的，因为它们有助于提高胰岛素敏感性。这不仅对2型糖尿病的初级治疗很重要，而且对维持药物治疗的疗效也很重要。
- 目前还没有临床研究证明Avandaryl或任何其他抗糖尿病药物能降低大血管风险。
- 重要的是要坚持饮食指导，并定期进行血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)检测。血糖降低需要2周的时间，Avandaryl的全部效果需要2到3个月的时间。
- 应向患者及其家属解释低血糖的风险、其症状和治疗，以及易发生低血糖的条件。雷竞技到底好不好用
- 在治疗开始前将抽血检查肝功能，之后根据医疗保健专业人员的临床判断定期抽血。有不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或黑尿症状的患者应立即向医生报告这些症状。
- 在服用Avandaryl期间，如果患者出现体重异常迅速增加或水肿，或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状，应立即向医生报告这些症状。
- Avandaryl应该在一天的第一餐中服用。
- 罗格列酮治疗，像其他噻唑烷二酮，可能导致排卵在一些绝经前无排卵的妇女。因此，这些患者在服用Avandaryl时怀孕的风险可能会增加。因此，建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床研究中进行专门调查，因此这种情况发生的频率尚不清楚。
fda批准的药物指南
见单张。
Avandaryl和AVANDAMET是葛兰素史克的注册商标。
葛兰素史克公司
研究三角园，NC 27709
©2009,葛兰素史克。版权所有。
用药指南
Avandaryl®(ah-VAN-duh-ril)
(马来酸罗格列酮和格列美脲)片
在你开始服用Avandaryl之前仔细阅读这个药物指南，每次你得到补充。可能会有新的信息。这些信息并不能代替你与医生谈论你的医疗状况或治疗方法。如果你对Avandaryl有任何疑问，请咨询你的医生或药剂师。
关于Avandaryl我应该知道的最重要的信息是什么?
Avandaryl是治疗成人糖尿病的处方药。它有助于控制高血糖。(参见“什么是Avandaryl?”)每片Avandaryl含有两种不同的糖尿病药物，一种叫做罗格列酮，另一种叫做格列美脲。重要的是，你完全按照医生的处方服用Avandaryl，以最好地治疗你的糖尿病。
Avandaryl可能引起严重的副作用，包括:
新的或更严重的心力衰竭
- 罗格列酮是构成Avandaryl的两种药物之一，它会导致你的身体保持额外的液体(液体滞留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
- 如果你有严重的心力衰竭，你不能使用Avandaryl。
- 如果你有心力衰竭的症状(如呼吸短促或肿胀)，即使这些症状不严重，Avandaryl也可能不适合你。
如果你有以下任何一种情况，立即打电话给你的医生:
- 水肿肿胀或液体潴留，尤指脚踝或腿部
- 气短呼吸急促或呼吸困难，尤指躺下时
- 体重异常快速的增加
- 不寻常的疲劳
其他心脏问题
罗格列酮是Avandaryl中的一种药物，它可能会增加心脏供血减少引起心脏问题的风险。这些风险包括与心脏相关的胸痛(心绞痛)或“心脏病发作”(心肌梗死)的风险可能增加。这种风险似乎在与胰岛素或硝酸盐药物同时服用罗格列酮的人群中更高。大多数服用胰岛素或硝酸盐药物的人不应该同时服用Avandaryl。
- 如果你有胸痛或胸压的感觉，立即寻求医疗帮助，无论你正在服用什么糖尿病药物。
- 糖尿病患者患心脏病的风险更大。与你的医生合作处理其他情况是很重要的，如高血压或高胆固醇。雷竞技到底好不好用
Avandaryl还有其他严重的副作用。一定要阅读“Avandaryl可能的副作用是什么?”
什么是Avandaryl?
Avandaryl包含两种治疗糖尿病的处方药，马来酸罗格列酮(文迪雅)和格列美脲(AMARYL)。Avandaryl可配合饮食和运动治疗2型(“成人发病”或“非胰岛素依赖型”)糖尿病(“高血糖”)。
格列美脲可以帮助你的身体释放更多的胰岛素。罗格列酮可以帮助你的身体对体内产生的胰岛素做出更好的反应，而且不会导致你的身体产生更多的胰岛素。这些药物可以一起帮助控制你的血糖。
- 为了使Avandaryl发挥最佳效果，重要的是要锻炼、减肥和遵循糖尿病患者推荐的饮食。
- Avandaryl尚未在18岁以下儿童中进行研究，以了解它对儿童是否安全和有效。
- Avandaryl不适用于1型糖尿病患者，也不适用于糖尿病酮症酸中毒。
谁不应该服用Avandaryl?
许多患有心力衰竭的人不应该开始服用Avandaryl(参见“在开始服用Avandaryl之前我应该告诉我的医生什么?”)。
在开始服用Avandaryl之前，我应该告诉我的医生什么?
在开始服用Avandaryl之前，询问你的医生有哪些糖尿病药物可供选择，特别是对你来说，预期的益处和可能的风险是什么。
在服用Avandaryl之前，告诉你的医生你的所有健康状况，包括:雷竞技到底好不好用
- 有心脏问题或心脏衰竭。
- 1型(“青少年”)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。这些情况应该雷竞技到底好不好用用胰岛素治疗，而不应该用Avandaryl治疗。
- 患有一种叫做黄斑水肿(眼后部肿胀)的糖尿病眼病。
- 有肝脏问题。在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间，你的医生应该做血液测试来检查你的肝脏。
- 在服用另一种治疗糖尿病的药物REZULIN®(曲格列酮)时出现了肝脏问题。
- 有肾脏问题。如果有肾脏问题的人使用Avandaryl，他们可能需要更低的药物剂量。
- 葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症。这种情况会在家族中发生。G6PD缺乏症患者服用格列美脲(Avandaryl中的一种药物)可能会发展为溶血性贫血(红细胞快速分解)。
- 已怀孕或计划怀孕。凡达芳不应在怀孕期间使用。尚不清楚Avandaryl是否会伤害你未出生的孩子。你和你的医生应该讨论一下怀孕期间控制糖尿病的最佳方法。如果你是绝经前妇女(在“生活改变”之前)，月经没有规律，Avandaryl可能会增加你怀孕的机会。在服用Avandaryl的时候，和你的医生谈谈避孕的选择。如果你在服用Avandaryl期间怀孕了，马上告诉你的医生。
- 正在哺乳或计划哺乳。尚不清楚Avandaryl是否会进入母乳。你不应该在哺乳期间使用Avandaryl。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。Avandaryl和其他某些药物会相互影响，可能导致严重的副作用，包括高血糖或低血糖，或心脏问题。特别是告诉你的医生，如果你服用:
- 胰岛素。
- 硝酸类药物，如硝酸甘油或异山梨酯，用于治疗一种叫做心绞痛的胸痛。
- 任何治疗高血压、高胆固醇或心力衰竭，或预防心脏病或中风的药物。
了解自己服用的药物。在你开始服用一种新的药物之前，把你所有的药物都列一个清单给你的医生和药剂师看。他们会告诉你是否可以和其他药物一起服用Avandaryl。
我该怎么服用Avandaryl?
- 严格按照处方服用文达丽。你的医生可能需要改变你的剂量，直到你的血糖得到更好的控制。
- 每天一次口服Avandaryl与你的第一顿主食。
- Avandaryl通常需要几天时间才能开始降低血糖。可能需要2到3个月才能看到它对血糖水平的完全影响。
- 如果你错过了一剂Avandaryl，只要你记得就立即服用，除非是时候服用下一剂了。下次在正常时间服用。不要服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。
- 如果你服用太多Avandaryl，马上打电话给你的医生或中毒控制中心。
- 按照医生的建议，定期检测血糖。
- 在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间，你的医生应该做血液测试来检查你的肝脏。你的医生还应该定期做血糖测试(例如，糖化血红蛋白)，以监测你对Avandaryl的反应。
- 如果你生病了，受伤了，感染了，或者做了手术，打电话给你的医生。Avandaryl可能无法在这些时候控制你的血糖水平。你的医生可能需要停用Avandaryl一段时间，并给你胰岛素来控制血糖水平。
Avandaryl可能的副作用是什么?
Avandaryl可能引起严重的副作用，包括:
- 低血糖症。头晕、眩晕、颤抖或饥饿可能意味着你的血糖过低。如果你不吃饭，喝酒，使用其他降低血糖的药物，运动(特别是剧烈或长时间的运动)，或者如果你有某些医疗问题，就会发生这种情况。打电话给你的医生。
- 体重增加。文达芳可因液体滞留或身体多余脂肪而导致体重增加。体重增加对于患有某些疾病的人来说是一个严重的问题，包括心脏问题。雷竞技到底好不好用参见“关于Avandaryl我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 肝脏问题。服用Avandaryl时，肝脏的正常工作是很重要的。在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间，你的医生应该做血液测试来检查你的肝脏。如有无法解释的症状，如:
- 恶心或呕吐
- 胃疼
- 异常的或无法解释的疲劳
- 食欲不振
- 尿色深
- 你的皮肤或眼白变黄。
- 黄斑水肿(一种伴有眼后部肿胀的糖尿病眼病)。如果你的视力有任何变化，马上告诉你的医生。你的医生应该定期检查你的眼睛。一些人在服用罗格列酮(Avandaryl中的一种药物)时，由于眼后部肿胀而发生视力变化。
- 骨折(骨折)，通常发生在女性的手、上臂或脚。向你的医生咨询如何保持骨骼健康的建议。
- 红细胞计数低(贫血)。
- 排卵(女性卵巢中卵子的释放)导致怀孕。排卵可能发生在月经不规律的绝经前妇女。这会增加怀孕的机会。参见“服用Avandaryl前我应该告诉我的医生什么?”
Avandaryl的常见副作用包括类似感冒的症状和头痛。
给你的医生打电话询问副作用的医疗建议。你可以向FDA报告副作用，电话1-800-FDA-1088。
我应该如何存储Avandaryl?
- 在室温下，59°至86°F(15°至30°C)保存Avandaryl。将Avandaryl保存在容器中。保持容器紧闭。
- 安全起见，扔掉过期或不再需要的Avandaryl。
请将凡达丽及所有药物置于儿童接触不到的地方。
Avandaryl的基本信息
药物有时被开用于药物指南中列出的目的以外的用途。不要使用Avandaryl的情况下，没有规定。不要把Avandaryl给其他人，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。
本用药指南总结了关于Avandaryl的重要信息。如果你想了解更多信息，可以和你的医生谈谈。你可以向你的医生或药剂师询问关于为医疗保健专业人员编写的Avandaryl的信息。如需了解更多信息，请致电1-888-825-5249或登录网站www.Avandaryl.com。
Avandaryl的成分是什么?
有效成分:马来酸罗格列酮、格列美脲。
不活性成分:羟丙纤维素2910，一水合乳糖，聚乙二醇，硬脂酸镁，微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠，二氧化钛，三乙酰胆碱，和以下1种或多种:黄色，红色或黑色铁氧化物。
经常检查以确保你服用的药物是正确的。Avandaryl片是三角形的圆角，看起来像这样:
4mg / 1mg强力片-黄色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/1”。
4mg / 2mg强度片-橙色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/2”。
4mg / 4mg强度片-粉红色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/4”。
8毫克/2毫克强度片-淡粉色，一面标有“gsk”，另一面标有“8/2”。
8毫克/4毫克强力片-红色一面写着“gsk”，另一面写着“8/4”。
Avandaryl和avdia是葛兰素史克的注册商标。
以下是其各自所有者的注册商标:AMARYL/AVENTIS Pharmaceuticals Inc.;REZULIN/ park - davis制药有限公司
本用药指南已获得美国食品和药物管理局的批准。
葛兰素史克公司
研究三角园，NC 27709
©2009,葛兰素史克。版权所有。
2009年12月
AVR: 2毫克
主显示面板
NDC 0007-3151-13
Avandaryl®
马来酸罗格列酮4毫克*
格列美脲1毫克
平板电脑
30片
Rx只
每天一次
联邦法律要求Avandaryl®配药与此瓶提供的药物指南。
储存在25℃(77oF);(见USP)。
- 每片含有相当于4毫克罗格列酮和1毫克格列美脲的马来酸罗格列酮。
分装在一个密封的，耐光的容器中。
用量:见随附处方信息。
葛兰素史克公司
Rtp, nc 27709
启5/08
A056690
最后更新:11月09日
Avandaryl(马来酸罗格列酮和格列美pride)患者信息(说白了)
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是泛泛性的，并不打算作为具体的医疗建议。如果您对所服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
APA的参考
Staff, H.(2009年11月2日). Avandaryl用于治疗糖尿病- Avandaryl完整处方信息，HealthyPlace。2021年5月10日从//www.lharmeroult.com/diabetes/medications/avandaryl-rosiglitazone-maleate-glimepride上检索到
