萨芬(阿塞那平)用途，剂量，副作用
萨芬(阿西那平)完整的处方信息
品牌名称:Saphris®
通用名称:阿西那平
萨芬(阿西那平)是一种抗精神病药物，用于治疗双相情感障碍而且精神分裂症．用途、用量、副作用。
内容:
适应症和用法
用量和给药
剂型及剂量
禁忌症
警告和注意事项
不良反应
药物的相互作用
特定人群使用
药物滥用及依赖
过量
描述
临床药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
患者咨询信息
阿西那平(皂片)患者信息表(说白了)
警告:老年痴呆相关精神病患者死亡率增加
使用抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加。对17项安慰剂对照试验(模式持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在一个典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是心血管疾病(如心力衰竭、猝死)或感染性疾病(如肺炎)。观察性研究表明，与非典型抗精神病药物类似，使用常规抗精神病药物治疗可能会增加死亡率。观察性研究中发现的死亡率增加在多大程度上可能归因于抗精神病药物，而不是患者的某些特征尚不清楚。SAPHRIS®(阿西那平)未获批准用于痴呆相关精神病患者的治疗警告和注意事项(5.1)]。
1适应症和用法
1.1精神分裂症
SAPHRIS适用于成人精神分裂症的急性治疗[见临床研究(14.1)]。选择长期使用SAPHRIS治疗精神分裂症的医生应定期重新评估该药物对个体患者的长期风险和益处用量和给药(2.1)]。
1.2双相情感障碍
SAPHRIS用于急性治疗与双相I型障碍相关的躁狂或混合发作，有或没有成人精神病特征[见临床研究(14.2)]。如果双相情感障碍患者长期使用萨福瑞斯，医生应定期重新评估该药物对个体患者的长期风险和益处用量和给药(2.2)]。
2剂量和给药
2.1精神分裂症
成人急性治疗常用剂量:SAPHRIS的推荐起始和目标剂量为5mg，每天两次。在对照试验中，没有迹象表明高剂量有额外的好处，但某些不良反应明显增加。每天两次剂量超过10毫克的安全性尚未在临床研究中进行评估。
维持治疗:虽然没有足够的证据来回答精神分裂症患者应该服用SAPHRIS多长时间的问题，但通常建议反应患者在急性反应后继续服用。
2.2双相情感障碍
成人急性治疗常用剂量:SAPHRIS的推荐起始剂量，以及90%的研究患者维持的剂量，是10mg，每天两次。如果有不良反应，剂量可减少至5毫克，每天两次。
在对照试验中，SAPHRIS的起始剂量为10mg，每天两次。在试验的第二天和随后的几天，根据耐受性，剂量可以降低到每天两次5毫克，但只有不到10%的患者减少了剂量。每天两次剂量超过10毫克的安全性尚未在临床试验中得到评估。
维持治疗:虽然目前还没有足够的证据来回答双相情感障碍患者应该服用SAPHRIS多长时间的问题，但通常建议反应患者在急性反应后继续服用。
2.3使用说明
SAPHRIS是一种舌下片。为确保最佳吸收，应指导患者将药片置于舌下，并让其完全溶解。药片会在几秒钟内溶解在唾液中。藏红花舌下片不应压碎、咀嚼或吞咽临床药理学(12.3)]。应指导患者在给药后10分钟内不吃不喝[见临床药理学(12.3)和患者咨询信息(17.1)]。
2.4特殊人群的剂量
在一项研究中，使用单剂量SAPHRIS 5 mg治疗肝功能损害的受试者，阿塞那平的暴露量增加(与肝功能正常的受试者相比)，这与肝功能损害的程度相关。虽然结果表明，轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能损害患者不需要调整剂量，但与肝功能正常受试者的浓度相比，重度肝功能损害患者(Child-Pugh C)阿塞那平的浓度(平均)增加了7倍。因此，SAPHRIS不推荐用于严重肝功能损害的患者特殊人群使用(8.7)]。根据年龄、性别、种族或肾损害状况，不需要常规调整剂量[见特定人群使用(8.4, 8.5, 8.6)和临床药理学(12.3)]。
2.5放弃其他抗精神病药物
目前还没有系统收集的数据来具体说明精神分裂症或双相躁狂患者从其他抗精神病药物转向萨福里斯或与其他抗精神病药物同时使用。虽然对某些精神分裂症患者来说，立即停止先前的抗精神病药物治疗可能是可以接受的，但对其他患者来说，更渐进的停止可能是最合适的。在所有情况下，抗精神病药物的重叠给药时间应尽量缩短。
剂型和剂量
- SAPHRIS 5mg片剂为圆形，白色至灰白色舌下片，一侧有“5”字。
- SAPHRIS 10毫克片剂为圆形，白色至灰白色舌下片，一面有“10”字。
4禁忌症
没有一个
5警告和注意事项
5.1老年痴呆相关精神病患者死亡率增加
使用抗精神病药物治疗的老年痴呆相关精神病患者死亡风险增加。萨福瑞斯未被批准用于痴呆症相关精神病患者的治疗[见黑框警告]。
5.2老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良事件，包括中风
在利培酮、阿立哌唑和奥氮平用于老年痴呆患者的安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗的受试者相比，脑血管不良反应(脑血管意外和短暂性脑缺血发作)的发生率更高，包括死亡。萨福瑞斯未被批准用于痴呆症相关精神病患者的治疗黑框警告而且警告和注意事项(5.1)]。
5.3抗精神病药物恶性综合征
一种潜在的致命症状复合物有时被称为抗精神病药物恶性综合征(NMS)已被报道与抗精神病药物的管理有关，包括萨福瑞斯。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)。其他症状可能包括磷酸肌酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾功能衰竭。
该综合征患者的诊断评估是复杂的。重要的是要排除那些临床表现包括严重的医学疾病(如肺炎、全身感染)和未经治疗或治疗不充分的锥体外系体征和症状(EPS)的病例。鉴别诊断的其他重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药物热和原发性中枢神经系统病理。
NMS的管理应包括:1)立即停用抗精神病药物和其他非同期治疗必需的药物;2)强化对症治疗和医学监护;以及3)治疗任何伴随的严重医疗问题，具体治疗方法是可行的。关于NMS的具体药物治疗方案没有普遍的共识。
如果患者从NMS康复后需要抗精神病药物治疗，应仔细考虑药物治疗的潜在重新引入。患者应仔细监测，因为NMS复发已被报道。
5.4迟发性运动障碍
在接受抗精神病药物治疗的患者中，可能会出现潜在不可逆、不自主、运动障碍的综合征。虽然该综合征的患病率似乎在老年人中最高，特别是老年妇女，但在抗精神病药物治疗开始时，不可能依靠患病率估计来预测哪些患者可能发展为该综合征。抗精神病药物是否在引起迟发性运动障碍(TD)的潜力上有所不同尚不清楚。
发展TD的风险和它将变得不可逆的可能性被认为随着治疗的持续时间和给患者的抗精神病药物的总累积剂量的增加而增加。然而，在相对较短的低剂量治疗期后，虽然不太常见，但也会出现这种综合征。
对于已确诊的TD病例，尚无已知的治疗方法，尽管如果停止抗精神病药物治疗，该综合征可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的过程。症状抑制对综合征长期病程的影响尚不清楚。
考虑到这些因素，SAPHRIS的处方应尽量减少TD的发生。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给患有慢性疾病的患者，这些患者:(1)已知抗精神病药物对其有反应，(2)对于这些患者，没有或不适合其他同样有效但可能危害较小的治疗方法。对于确实需要长期治疗的患者，应寻求产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评估是否需要继续治疗。
如果在使用SAPHRIS的患者中出现TD的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在综合征，一些患者可能需要用SAPHRIS治疗。
5.5高血糖与糖尿病
据报道，在非典型抗精神病药物治疗的患者中，高血糖在某些情况下极端并与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关。在SAPHRIS的临床试验中，SAPHRIS和安慰剂治疗组中与糖代谢相关的任何不良反应的发生都小于1%。非典型抗精神病药物使用与血糖异常之间关系的评估由于精神分裂症患者糖尿病背景风险增加和普通人群糖尿病发病率增加的可能性而复杂化。鉴于这些混杂因素，非典型抗精神病药物使用与高血糖相关不良反应之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究(不包括SAPHRIS)表明，在这些研究中使用非典型抗精神病药物治疗的患者中，出现高血糖相关不良反应的风险增加。
已确诊为糖尿病且开始服用非典型抗精神病药物的患者应定期监测血糖控制是否恶化。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者开始使用非典型抗精神病药物治疗时，应在治疗开始时和治疗期间定期进行空腹血糖检测。任何使用非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和虚弱。在非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已得到解决;然而，一些患者需要继续抗糖尿病治疗，尽管停止抗精神病药物。
5.6体重增加
在短期精神分裂症和双相躁狂试验中，萨福瑞斯治疗组和安慰剂治疗组患者的平均体重增加存在差异。在短期的安慰剂对照精神分裂症试验中，接受saphris治疗的患者平均体重增加1.1公斤，而安慰剂治疗的患者平均体重增加0.1公斤。体重增加≥7%(终点)的患者中，saphris治疗组为4.9%，安慰剂治疗组为2%。在短期的安慰剂对照双相躁狂试验中，采用saphris治疗的患者平均体重增加1.3 kg，而采用安慰剂治疗的患者平均体重增加0.2 kg。体重增加≥7%(终点)的患者比例为saphris治疗组5.8%，安慰剂治疗组0.5%。
在一项针对精神分裂症或分裂情感性障碍患者的52周双盲对照试验中，平均体重较基线增加0.9 kg。体重增加≥7%(终点)的患者比例为14.7%。表1提供了与基线相比的平均体重变化，以及基线时体重增加≥7%(以体重指数(BMI)分类)的患者比例:
表1:基线时以BMI分类的体重变化结果:精神分裂症患者对照52周研究
| Bmi < 23 SAPHRIS的 N = 295 |
Bmi 23 - ≤27 SAPHRIS的 N = 290 |
Bmi > 27 SAPHRIS的 N = 302 |
|
| 平均变化 基线(公斤) |
1.7 | 1 | 0 |
| %， â‰￥7%增长 以体重计算 |
22% | 13% | 9% |
5.7直立性低血压、晕厥和其他血流动力学影响
由于其α1-肾上腺素能拮抗剂活性，萨福瑞斯可引起一些患者直立性低血压和晕厥，特别是在治疗早期。在短期精神分裂症试验中，0.2%(1/572)接受治疗剂量(5mg或10mg，每日两次)SAPHRIS治疗的患者报告了晕厥，相比之下，0.3%(1/378)接受安慰剂治疗的患者报告了晕厥。在短期双相躁狂试验中，使用治疗剂量(5mg或10mg，每日两次)SAPHRIS治疗的患者中有0.3%(1/379)报告晕厥，而使用安慰剂治疗的患者中有0%(0/203)报告晕厥。在使用SAPHRIS的临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，0.6%(11/1953)的SAPHRIS治疗患者报告了晕厥。
在临床药理学研究中，四名正常志愿者接受静脉注射、口服或舌下SAPHRIS治疗，出现低血压、心动过缓和窦性暂停。其中3例自行解决，但第4例接受心脏外按摩。与精神病患者相比，非精神病患者发生低血压、心动过缓和窦性暂停的风险可能更大，因为精神病患者可能更适应精神药物的某些作用。
患者应了解有助于减少直立性低血压发生的非药物干预措施(例如，在早晨尝试站立前在床边坐几分钟，然后从坐姿慢慢站起来)。在以下患者中应谨慎使用:(1)已知心血管疾病(心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常)、脑血管疾病或易导致低血压(脱水、低血容量和抗高血压药物治疗)的患者;雷竞技到底好不好用(2)在老年人中。当患者接受其他药物治疗，可诱发低血压、心动过缓、呼吸或中枢神经系统抑制时，应谨慎使用萨福瑞斯药物Inrteactions(7)]。所有此类患者都应考虑监测直立性生命体征，如果发生低血压，则应考虑减少剂量。
5.8白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症
在临床试验和上市后经验中，已经报道了与抗精神病药物(包括SAPHRIS)暂时性相关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症(包括致命病例)已被报道与其他类药物。
白细胞减少/中性粒细胞减少可能的危险因素包括先前存在的低白细胞计数(WBC)和药物诱导的白细胞减少/中性粒细胞减少史。既往存在低白细胞或药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者，在治疗的前几个月应经常监测其全血细胞计数(CBC)，在无其他致病因素的情况下，在WBC出现首次下降迹象时应停用SAPHRIS。
中性粒细胞减少症患者应仔细监测发烧或其他感染症状或体征，如果出现此类症状或体征，应及时治疗。重度嗜中性粒细胞减少症(绝对中性粒细胞计数<1000/mm3)患者应停用萨佛里斯，并随访其WBC直至康复。
5.9 QT延长
SAPHRIS对QT/QTc间期的影响是在专门的QT间期研究中评估的。这项试验包括SAPHRIS剂量为5mg, 10mg, 15mg和20mg，每日两次，与安慰剂，并在151名临床稳定的精神分裂症患者中进行，在整个给药间隔内进行基线和稳定状态的心电图评估。在这些剂量下，与安慰剂相比，SAPHRIS与QTc间隔增加有关，范围从2到5 msec。使用SAPHRIS治疗的患者没有出现QTc比基线测量值增加≥60 msec的情况，也没有患者出现QTc增加≥500 msec的情况。
在sapris临床试验项目的不同时间点进行心电图(5mg或10mg，每日两次)测量。在这些短期试验中，SAPHRIS组和安慰剂组的基线后QT延长超过500 msec的比率相当。未见与迟发性心室复极相关的尖扭转或任何其他不良反应的报道。
应避免与其他已知可延长QTc的药物合用，包括1A类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺)或3类抗心律失常药物(如胺碘酮、索他洛尔)、抗精神病药物(如齐拉西酮、氯丙嗪、硫硝嗪)和抗生素(如加替沙星、莫西沙星)。对于有心律失常病史的患者，以及在使用延长QTc间隔的药物(包括心动过缓)可能增加发生尖扭转和/或猝死风险的其他情况下，也应避免使用SAPHRIS;低钾或低镁血症;存在先天性QT间期延长。
5.10高泌乳素血症
像其他抗多巴胺D2受体的药物一样，SAPHRIS可以提高催乳素水平，并且在长期给药期间可以持续提高。高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳溢、闭经、男性乳房发育和阳痿已在接受催乳素升高化合物的患者中报道过。长期的高催乳素血症与性腺功能减退相关时，可能导致男女受试者骨密度降低。在sapris临床试验中，与异常催乳素水平相关的不良事件发生率为0.4%，而安慰剂组为0%[见不良反应(6.2)]。
组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖的，如果这些药物的处方被考虑在先前检测出乳腺癌的患者中，这是一个潜在的重要因素。迄今为止，无论是临床研究还是流行病学研究都没有显示慢性服用这类药物与人类肿瘤发生之间的关联，但现有的证据太有限，无法得出结论性的结论。
5.11癫痫
在短期精神分裂症和双相躁狂症试验中，服用剂量为5mg和10mg每日两次的SAPHRIS的患者分别报告了0%和0.3%(0/572,1/379)的癫痫发作，而服用安慰剂的患者分别为0%(0/503,0/203)。在使用SAPHRIS的临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，使用SAPHRIS的患者中有0.3%(5/1953)报告癫痫发作。与其他抗精神病药物一样，对于有癫痫发作史或有可能降低癫痫发作阈值的情况(如阿尔茨海默氏症)的患者，应谨慎使用SAPHRIS。雷竞技到底好不好用雷竞技到底好不好用癫痫发作阈值降低的情况可能在65岁或65岁以上的患者中更为普遍。
5.12可能存在认知和运动障碍
在服用萨福瑞斯治疗的患者中有嗜睡的报告。它通常是短暂的，在治疗的第一周报告的发病率最高。在短期、固定剂量、安慰剂对照的精神分裂症试验中，15%(41/274)服用SAPHRIS 5mg每日2次的患者报告嗜睡，13%(26/208)服用SAPHRIS 10mg每日2次的患者报告嗜睡，而安慰剂患者为7%(26/378)。在短期的安慰剂对照双相躁狂治疗剂量(5-10毫克，每日两次)试验中，sapris组24%(90/379)的患者报告嗜睡，而安慰剂组为6%(13/203)。在使用SAPHRIS的临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，18%(358/1953)的SAPHRIS治疗患者报告嗜睡。在短期安慰剂对照试验中，嗜睡(包括镇静)导致0.6%(12/1953)的患者停药。
患者应谨慎从事需要精神警觉性的活动，如操作危险机械或操作机动车辆，直到他们合理地确定SAPHRIS疗法不会对他们产生不利影响。
5.13体温调节
抗精神病药物破坏了人体降低核心体温的能力。在精神分裂症和急性双相情感障碍的短期安慰剂对照试验中，提示体温升高的不良反应发生率较低(≷1%)，与安慰剂相当。在使用SAPHRIS的临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，提示体温升高的不良反应(发热和感觉热)的发生率为≷1%。建议在为正在经历可能导致核心体温升高的情况的患者开处方时适当注意，例如，剧烈运动，暴露于极端高温，接受伴有抗胆碱能活性的药物治疗，或遭受脱水。雷竞技到底好不好用
5.14自杀
自杀企图的可能性在精神病和双相情感障碍中是固有的，对高危患者的密切监督应该伴随药物治疗。SAPHRIS的处方应按照良好的患者管理，以减少过量服用的风险。
5.15吞咽困难
食道运动障碍和误吸与抗精神病药物的使用有关。在短期精神分裂症和双相躁狂试验中，接受治疗剂量(5-10毫克，每天两次)SAPHRIS治疗的患者中分别有0.2%和0%(1/572 /379)报告吞咽困难，而接受安慰剂治疗的患者中分别有0%(0/378,0/203)报告吞咽困难。在SAPHRIS的临床试验中，包括没有与安慰剂进行比较的长期试验，0.1%(2/1953)的SAPHRIS治疗患者报告了吞咽困难。
吸入性肺炎是老年患者发病和死亡的常见原因，特别是晚期阿尔茨海默氏症患者。萨福瑞斯不适用于痴呆相关精神病的治疗，也不应用于吸入性肺炎的高危患者警告和注意事项(5.1)]。
5.16伴发疾病患者使用
SAPHRIS在伴有某些系统性疾病的患者中的临床经验是有限的临床药理学(12.3)]。
萨福瑞斯尚未在近期有心肌梗死史或不稳定心脏病的患者中进行评估。这些诊断的患者被排除在上市前临床试验之外。由于SAPHRIS有直立性低血压的风险，心脏病患者应谨慎观察[见警告和注意事项(5.6)]。
6不良反应
6.1总体不良反应概况
以下不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:
- 用于老年痴呆相关精神病患者[见黑框警告而且警告和注意事项(5.1及5.2)]
- 抗精神病药物恶性综合征[见警告和注意事项(5.3)]
- 迟发性运动障碍警告和注意事项(5.4)]
- 高血糖和糖尿病[见警告和注意事项(5.5)]
- 体重增加[见警告和注意事项(5.6)]
- 直立性低血压、晕厥和其他血流动力学效应[见警告和注意事项(5.7)]
- 白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症[见警告和注意事项(5.8)]
- QT间期延长[见警告和注意事项(5.9)]
- 高泌乳素血症(见警告和注意事项(5.10)]
- 癫痫(见警告和注意事项(5.11)]
- 潜在的认知和运动障碍[见警告和注意事项(5.12)]
- 体温调节[见警告和注意事项(5.13)]
- 自杀(见警告和注意事项(5.14)]
- 吞咽困难(见警告和注意事项(5.15)]
- 用于伴有疾病的病人[见警告和注意事项(5.16)]
精神分裂症患者最常见的不良反应(â‰5%，至少是安慰剂组的两倍)为静坐、口服感觉减退和嗜睡。
双相情感障碍患者最常见的不良反应(â‰5%，至少是安慰剂组的两倍)为嗜睡、头晕、除精神障碍外的锥体外系症状和体重增加。
下面的信息来自SAPHRIS的临床试验数据库，该数据库包括3350多名暴露于一个或多个舌下剂量SAPHRIS的患者和/或正常受试者。在这些受试者中，1953例(1480例精神分裂症患者和473例急性双相躁郁症患者)参与了治疗剂量的多剂量有效性试验(5或10毫克，每天两次，总经验约为611例患者年)。共有486名接受saphris治疗的患者接受了至少24周的治疗，293名接受了saphris治疗的患者接受了至少52周的暴露。
所述的不良反应频率表示经历所列类型的治疗突发不良事件的个体比例。如果反应是第一次发生或在基线评估后接受治疗时恶化，则认为是治疗紧急。在患者特征和其他因素与临床试验中普遍存在的情况不同的情况下，表格和表格中的数字不能用于预测通常医疗实践过程中副作用的发生率。同样，所引用的频率不能与其他涉及不同治疗、用途和研究者的临床调查所得的数字进行比较。然而，所引用的数据确实为处方者估计药物和非药物因素对所研究人群不良反应发生率的相对贡献提供了一些依据。
6.2临床研究经验
成年精神分裂症患者:以下研究结果基于针对精神分裂症的短期安慰剂对照上市前试验(包括三个6周固定剂量试验和一个6周灵活剂量试验)，其中舌下给药剂量为5 - 10mg，每日两次。
中止治疗相关的不良反应:共有9%的saphris治疗受试者和10%的安慰剂受试者因不良反应而停止治疗。在接受SAPHRIS治疗的受试者中，未出现与停药相关的药物相关不良反应，停药率至少为1%，至少为安慰剂率的两倍。
saphris治疗的精神分裂症患者不良反应发生率在2%或以上:表2显示了急性治疗期间(精神分裂症患者长达6周)与使用SAPHRIS相关的不良反应(发生率为2%或更高，四舍五入到最接近的百分比，SAPHRIS发生率高于安慰剂)。
表2:在一种SAPHRIS剂量中，2%或以上的受试者报告了不良反应在6周精神分裂症试验中，哪些组的发生率高于安慰剂组
| 系统机关类别/ 首选项 |
安慰剂 N = 378 |
SAPHRIS的 5毫克 两次 每天 N = 274 |
SAPHRIS的 10毫克 两次 每天 N = 208 |
所有 SAPHRIS的§ 5或10个 毫克的两倍 每天 N = 572 |
| 胃肠道功能紊乱 | ||||
| 便秘 | 6％ | 7% | 4% | 5% |
| 口干 | 1% | 3％ | 1% | 2% |
| 口腔感觉迟钝 | 1% | 6％ | 7% | 5% |
| 唾液分泌过多 | 0％ | ＜1% | 4% | 2% |
| 胃不舒服 | 1% | ＜1% | 3％ | 2% |
| 呕吐 | 5% | 4% | 7% | 5% |
| 一般的疾病 | ||||
| 乏力 | 3％ | 4% | 3％ | 3％ |
| 易怒 | ＜1% | 2% | 1% | 2% |
| 调查 | ||||
| 体重增加了 | ＜1% | 2% | 2% | 3％ |
| 代谢紊乱 | ||||
| 增加食欲 | ＜1% | 3％ | 0％ | 2% |
| 神经系统疾病 | ||||
| 静坐不能* | 3％ | 4% | 11% | 6％ |
| 头晕 | 4% | 7% | 3％ | 5% |
| 锥体外系症状 (不含静坐不能)一个€ |
7% | 9% | 12％ | 10％ |
| 嗜眠症c | 7% | 15％ | 13% | 13% |
| 精神疾病 | ||||
| 失眠 | 13% | 16% | 15％ | 15％ |
| 血管疾病 | ||||
| 高血压 | 2% | 2% | 3％ | 2% |
| *缺乏运动症包括:缺乏运动症和运动过度症。 一个€锥体外系症状包括肌张力障碍、眼部萎缩、运动障碍、迟发性运动障碍、肌肉强直、帕金森病、震颤和锥体外系障碍(不包括静坐障碍)。 c嗜睡包括以下几种情况:嗜睡、镇静和嗜睡。 §也包括弹性剂量试验(N=90)。 |
||||
剂量相关不良反应:在表2所列的所有不良反应中，唯一与剂量相关的明显不良反应是静坐障碍。
成年双相躁狂患者:以下发现基于双相躁狂症的短期安慰剂对照试验(两组3周灵活剂量试验)，其中舌下萨福瑞斯以5mg或10mg剂量给予，每日两次。
中止治疗相关的不良反应:在短期安慰剂对照试验中，约有10%(38/379)的saphris治疗患者因不良反应而停止治疗，而安慰剂组约有6%(12/203)。与安慰剂(0%)相比，在接受萨福瑞斯治疗的受试者中，与停药相关的最常见不良反应(至少1%，至少是安慰剂的两倍)是焦虑(1.1%)和口服感觉减退(1.1%)。
在saphris治疗的双相情感障碍患者中，不良反应发生率为2%或更高:表3显示了急性治疗期间(双相躁狂患者长达3周)与使用SAPHRIS相关的不良反应(发生率为2%或更高，四舍五入到最接近的百分比，SAPHRIS发生率高于安慰剂)。
表3:在3周双相躁狂症试验中，某一萨福瑞斯剂量组中有2%或以上的受试者报告了不良反应，其发生率高于安慰剂组
| 系统机关类别/ 首选项 |
安慰剂 (N = 203) |
SAPHRIS的 5或10毫克 每天两次* (N = 379) |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 口干 | 1% | 3％ |
| 消化不良 | 2% | 4% |
| 口腔感觉迟钝 | ＜1% | 4% |
| 牙痛 | 2% | 3％ |
| 一般的疾病 | ||
| 乏力 | 2% | 4% |
| 调查 | ||
| 体重增加了 | ＜1% | 5% |
| 代谢紊乱 | ||
| 增加食欲 | 1% | 4% |
肌肉骨骼和 结缔组织疾病 |
||
| 关节痛 | 1% | 3％ |
| 四肢疼痛 | ＜1% | 2% |
| 神经系统疾病 | ||
| 静坐不能 | 2% | 4% |
| 头晕 | 3％ | 11% |
| 味觉障碍 | ＜1% | 3％ |
| 头疼 | 11% | 12％ |
| 其他锥体外系症状 (不含静坐不能)一个€ |
2% | 7% |
| 嗜眠症c | 6％ | 24% |
| 精神疾病 | ||
| 焦虑 | 2% | 4% |
| 抑郁症 | 1% | 2% |
| 失眠 | 5% | 6％ |
*SAPHRIS 5 - 10mg，每日两次，剂量灵活。 |
||
肌张力障碍：抗精神病类效应:在治疗的最初几天，易受影响的个体可能出现肌张力障碍的症状，肌肉群的长时间异常收缩。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为咽喉紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效力和高剂量下，它们会发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻群体中被观察到。
锥体外系症状:在短期、安慰剂对照的精神分裂症和双相躁狂试验中，客观地收集了辛普森安格斯锥体外系症状评分量表(EPS)、巴恩斯静坐症量表(静坐症)和非自主运动量表(运动障碍)的数据。每日两次全saphris 5毫克或10毫克治疗组的平均基线变化与安慰剂在每个评定量表评分上相当。在短期内，安慰剂对照精神分裂症试验中，经saphris治疗的患者报告的eps相关事件(不包括与静坐障碍相关的事件)的发生率为10%，而安慰剂组为7%;saphris治疗组的静坐相关事件发生率为6%，安慰剂组为3%。在短期安慰剂对照双相躁狂症试验中，采用saphris治疗的患者eps相关事件(不包括与静坐障碍相关的事件)的发生率为7%，安慰剂为2%;saphris治疗患者的静坐相关事件发生率为4%，安慰剂组为2%。
实验室检查异常:
葡萄糖:短期精神分裂症和双相躁狂试验对空腹血糖水平的影响显示没有临床相关的平均变化警告和注意事项(5.5)]。在短期安慰剂对照精神分裂症试验中，服用saphris的患者空腹血糖水平平均增加3.2 mg/dL，而服用安慰剂的患者空腹血糖水平下降1.6 mg/dL。空腹血糖升高≥126 mg/dL(终点)的患者比例，saphris治疗组为7.4%，安慰剂治疗组为6%。在短期内，安慰剂对照双相躁狂试验中，萨福瑞斯治疗组和安慰剂治疗组患者空腹血糖水平的平均下降为0.6 mg/dL。空腹血糖升高≥126 mg/dL(终点)的患者比例，在saphris治疗组为4.9%，安慰剂治疗组为2.2%。
在一项针对精神分裂症和分裂情感性障碍患者的52周双盲对照试验中，空腹血糖较基线平均增加2.4 mg/dL。
脂类:短期精神分裂症和双相躁狂试验对总胆固醇和空腹甘油三酯的影响未显示临床相关的平均变化。在短期的安慰剂对照精神分裂症试验中，saphris治疗的患者总胆固醇水平平均增加0.4 mg/dL，而安慰剂治疗的患者总胆固醇水平下降3.6 mg/dL。总胆固醇升高≥240 mg/dL(终点)的患者比例，在saphris治疗组为8.3%，安慰剂治疗组为7%。在短期的安慰剂对照双相躁狂试验中，saphris治疗的患者总胆固醇水平平均增加1.1 mg/dL，而安慰剂治疗的患者总胆固醇水平下降1.5 mg/dL。总胆固醇升高≥240 mg/dL(终点)的患者比例，在saphris治疗组为8.7%，安慰剂治疗组为8.6%。在短期的安慰剂对照精神分裂症试验中，服用saphris的患者甘油三酯水平平均增加3.8 mg/dL，而服用安慰剂的患者甘油三酯水平下降13.5 mg/dL。甘油三酯≥200 mg/dL(终点)升高的患者比例在saphris治疗组为13.2%，安慰剂治疗组为10.5%。在短期的安慰剂对照双相躁狂试验中，采用saphris治疗的患者甘油三酯水平平均下降3.5 mg/dL，而采用安慰剂治疗的患者甘油三酯水平平均下降17.9 mg/dL。甘油三酯≥200 mg/dL(终点)升高的患者比例，在saphris治疗组为15.2%，安慰剂治疗组为11.4%。
在一项针对精神分裂症和精神分裂情感障碍患者的52周双盲对照试验中，总胆固醇较基线的平均下降为6 mg/dL，空腹甘油三酯较基线的平均下降为9.8 mg/dL。
氨基转移酶:在短期精神分裂症和双相躁狂试验中，血清转氨酶(主要是ALT)的短暂升高在接受治疗的患者中更常见，但平均变化与临床无关。在短期的安慰剂对照精神分裂症试验中，saphris治疗的患者转氨酶水平平均增加1.6个单位/L，而安慰剂治疗的患者转氨酶水平下降0.4个单位/L。转氨酶升高≥3倍ULN(终点)的患者比例为0.9%，而安慰剂治疗患者为1.3%。在短期的安慰剂对照双相躁狂试验中，saphris治疗患者转氨酶水平平均增加8.9个单位/L，而安慰剂治疗患者转氨酶水平下降4.9个单位/L。转氨酶升高≥3倍正常上限(ULN)(终点)的患者比例为2.5%，而安慰剂治疗的患者为0.6%。未见较严重肝损伤病例。
在一项针对精神分裂症和分裂情情性障碍患者的52周双盲对照试验中，ALT较基线的平均升高为1.7单位/升。
催乳素:短期精神分裂症和双相躁狂试验对催乳素水平的影响显示基线的平均变化没有临床相关的变化。在短期的安慰剂对照精神分裂症试验中，与安慰剂治疗患者的10.7 ng/mL相比，saphris治疗患者的催乳素水平平均下降6.5 ng/mL。催乳素升高≥4倍ULN(终点)的患者比例为2.6%，而安慰剂治疗的患者为0.6%。在短期的安慰剂对照双相躁狂试验中，saphris治疗患者的催乳素水平平均增加4.9 ng/mL，而安慰剂治疗患者的催乳素水平下降0.2 ng/mL。催乳素升高=≥4倍ULN(终点)的患者比例为2.3%，而安慰剂治疗的患者为0.7%。
在一项针对精神分裂症和分裂情感性障碍患者的长期(52周)双盲对照试验中，saphris治疗患者的催乳素平均较基线下降26.9 ng/mL。
SAPHRIS上市前评估期间观察到的其他不良反应:以下是MedDRA术语列表，反映了在成年患者数据库中，在试验的任何阶段，每天两次，以≥5 mg多剂量舌下萨福瑞斯治疗的患者报告的不良反应。所列的反应是那些可能具有临床重要性的反应，以及根据药理学或其他理由可能与药物相关的反应。不包括在不良反应(6)的其他部分已经列出的反应，或在警告和注意事项(5)或过量(10)中考虑的反应。虽然报告的反应发生在萨福瑞斯治疗期间，但它们不一定是由萨福瑞斯引起的。反应进一步按MedDRA系统器官类别进行分类，并根据以下定义按频率递减的顺序列出:发生在至少1/100名患者中的反应(仅在安慰剂对照试验的表格结果中未列出的反应出现在此列表中);发生在1/100至1/1000例患者中的;这些发生在少于1/1000的病人中。
- 血液和淋巴疾病:<1/1000例:血小板减少;≥1/1000例，<1/100例:贫血
- 心脏疾患:≥1/1000例，<1/100例:心动过速，暂时性束支阻滞
- 眼障碍:≥1/1000例，<1/100例:调节障碍
- 胃肠道疾病:≥1/1000例，<1/100例:口腔感觉异常、舌痛、舌肿
- 一般疾病:<1/1000例:特殊药物反应
- 调查:≥1/1000例，<1/100例:低钠血症
- 神经系统疾病:≥1/1000例，构音障碍<1/100例
药物相互作用
萨福瑞斯与其他药物联合使用的风险尚未得到广泛评估。考虑到SAPHRIS对中枢神经系统的主要影响，当它与其他中枢作用药物或酒精合用时，应谨慎使用。
由于其α1肾上腺素能拮抗剂潜在诱发低血压，蓝宝石可以增强某些抗高血压药物的效果。
7.1其他药物影响萨福兰的潜力
阿塞那平主要通过UGT1A4直接的葡萄糖醛酸化作用和细胞色素p450同工酶(主要是CYP1A2)的氧化代谢来清除。研究了这些酶通路中的几种抑制剂对阿塞那平清除的潜在影响。
表4:合用药物对健康志愿者阿塞那平暴露量影响的总结
| 联合用药(假设对CYP450/UGT有影响) | 剂量时间表 |
对阿塞那平药动学的影响 |
建议 |
||
Coadministered |
Asenapine |
C马克斯 |
AUC0 -β |
||
氟伏沙明 |
25毫克，每日两次 |
5 mg单次 |
+ 13% |
+ 29% |
小心配合服用* |
帕罗西汀 |
20毫克，每日一次 |
5 mg单次 |
-13% |
-9% |
没有SAPHRIS的需要调整剂量(见药物的相互作用(7.2)] |
丙咪嗪(CYP1A2 / |
75 mg单次 |
5 mg单次 |
+ 17% |
+ 10% |
没有SAPHRIS的需要调整剂量 |
西咪替丁(CYP3A4 / |
800毫克，每天两次 |
5 mg单次 |
-13% |
+ 1% |
没有SAPHRIS的需要调整剂量 |
卡马西平 |
每天两次，每次400毫克 |
5 mg单次 |
-16% |
-16% |
没有SAPHRIS的需要调整剂量 |
丙戊酸钠 |
500毫克，每日两次 |
5 mg单次 |
2% |
-1% |
没有SAPHRIS的需要调整剂量 |
*氟伏沙明的全治疗剂量预计会导致阿塞那平血药浓度的更大增加。AUC:曲线下的面积。
7.2 SAPHRIS影响其他药物的潜力
与CYP2D6底物共给药:体外研究表明阿塞那平对CYP2D6有弱抑制作用。
在健康受试者中，右美沙芬和萨福瑞斯联合给药后，测量了右美沙芬/右美沙芬(DX/DM)作为CYP2D6活性标志物的比值。表明CYP2D6受到抑制，使用SAPHRIS 5 mg每日两次的治疗可将DX/DM比值降低至0.43。在同一研究中，帕罗西汀每日20 mg的治疗将DX/DM比值降低到0.032。在另一项研究中，单次75mg剂量的丙帕明与单次5mg剂量的萨福瑞斯共给药不影响代谢物去西帕明(CYP2D6底物)的血浆浓度。因此，在体内，SAPHRIS似乎最多是CYP2D6的弱抑制剂。在15名健康男性受试者与5mg SAPHRIS治疗期间，共给予单次20mg剂量的帕罗西汀(CYP2D6底物和抑制剂)，每天两次，导致帕罗西汀暴露量增加近2倍。阿塞那平可能增强帕罗西汀对自身代谢的抑制作用。
萨福瑞应与同时作为CYP2D6底物和抑制剂的药物谨慎共服。
在特定人群中使用
8.1怀孕
C类妊娠:目前还没有充分的、对照良好的关于萨福瑞斯在孕妇中的研究。在动物研究中，阿塞那平的剂量与临床推荐剂量相似或低于临床推荐剂量时，会增加植入后损失，降低幼犬体重和存活率。在这些研究中，阿西那平引起的结构异常发生率没有增加。只有在潜在的好处可以证明对胎儿的潜在风险的情况下，才应该在怀孕期间使用萨福瑞斯。
在大鼠和家兔的生殖研究中，静脉注射剂量高达1.5 mg/kg的大鼠和0.44 mg/kg的家兔没有致畸作用。这些剂量分别是人体最大推荐剂量(MRHD)的0.7和0.4倍，每天两次，以mg/m2为基础，舌下给药。在兔子研究中测量了阿西那平的血浆水平，在最高剂量下的曲线下面积(AUC)是接受MRHD的人的2倍。
在一项研究中，从妊娠第6天到产后第21天，大鼠静脉注射0.3、0.9和1.5 mg/kg/天的阿西那平(以mg/m2为基础，每天两次舌下注射10 mg的MRHD的0.15、0.4和0.7倍)，在所有剂量下，着床后损失和早期幼仔死亡都有所增加，在两种较高剂量下，随后的幼仔存活率和体重增加均有所下降。一项交叉培养研究表明，幼犬存活率的下降主要是由于产前药物的影响。当怀孕的大鼠口服阿西那平时，着床后损失增加，幼鼠体重和存活率下降。
8.2劳动和交付
红花对人类分娩和分娩的影响是未知的。
8.3哺乳期母亲
阿西那平在哺乳期大鼠的乳汁中排泄。目前尚不清楚阿西那平或其代谢物是否在人乳中排泄。由于许多药物会随人乳排出体外，因此在给哺乳期妇女服用萨福瑞斯时应谨慎。建议接受SAPHRIS的妇女不要母乳喂养。
8.4儿科使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
8.5老年人使用
SAPHRIS治疗精神分裂症和双相躁狂的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。在SAPHRIS上市前临床研究的约2250例患者中，1.1%(25例)年龄在65岁或以上。老年患者可能存在多种可能增加对萨福瑞斯药动力学反应的因素，导致耐受性差或直立性差，这些患者应仔细监测。
与安慰剂相比，用萨福瑞斯治疗的老年痴呆相关精神病患者的死亡风险增加。萨福瑞斯未被批准用于痴呆症相关精神病患者的治疗[见黑框警告]。
8.6肾损害
单次5 mg阿西那平暴露在不同程度肾损害受试者和肾功能正常受试者之间是相似的[见临床药理学(12.3)]。
8.7肝功能损害
在接受单剂量SAPHRIS 5 mg治疗的严重肝功能损害患者中，阿西那平暴露量(平均)比肝功能正常的受试者暴露量高7倍。因此，对于严重肝功能损害(Child-Pugh C)的患者，不建议使用SAPHRIS[见用量和给药(2.4)和临床药理学(12.3)]。
药物滥用和依赖
9.1受控物质
萨福兰不是受控物质。
9.2滥用
尚没有系统地在动物或人类身上研究其滥用潜力或诱导耐受或身体依赖的能力。因此，不可能预测cns活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。应仔细评估患者是否有药物滥用史，并仔细观察此类患者是否有误用或滥用萨福瑞斯的迹象(如寻求药物行为、剂量增加)。
10过剂量
人类的经验:在涉及3350多名患者和/或健康受试者的上市前临床研究中，在3名患者中发现了意外或故意的SAPHRIS急性过量。在这些少数过量报告的案例中，SAPHRIS的最高估计摄入量为400毫克。报道的最高剂量不良反应包括躁动和精神错乱。
用药过量的处理:萨福瑞斯没有特别的解药。应考虑可能涉及多种药物。应获得心电图，过量的管理应集中于支持治疗，维持充足的气道，氧合和通气，以及症状的管理。
低血压和循环衰竭应采取适当措施，如静脉输液和/或拟交感神经药物(不应使用肾上腺素和多巴胺，因为在萨福瑞斯诱导的α阻断的情况下，β刺激可能加重低血压)。如果出现严重的锥体外系症状，应给予抗胆碱能药物治疗。应继续进行密切的医疗监督和监测，直至患者康复。
11描述
萨福瑞斯是一种可用于舌下给药的精神药物。阿塞那平属于二苯并奥西皮诺吡咯类。化学名称为(3aRS,12bRS)-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢- 1hdibenzo [2,3:6,7]oxepino[4,5-c]吡咯(2Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)。其分子式为C17H16ClNO·C4H4O4，分子量为401.84(游离碱:285.8)。其化学结构为:
阿塞那平是一种白色到灰白色的粉末。
萨福兰舌下给药片剂含阿西那平5mg或10mg;非活性成分包括明胶和甘露醇。
12临床药理
12.1作用机制
阿西那平的作用机制，与其他对精神分裂症和双相情感障碍有效的药物一样，尚不清楚。有人认为阿西那平在精神分裂症中的疗效是通过D的拮抗剂活性的联合介导的2和5-HT2A受体。
12.2药效学
阿塞那平对5-羟色胺有较高的亲和力1, 5 -1 b, 5 -2, 5 -2 b, 5 -2摄氏度, 5 -5, 5 -6，和5-HT7受体(Ki值分别为2.5、4.0、0.06、0.16、0.03、1.6、0.25和0.13 nM)、多巴胺D2D3.D4和D1受体(Ki值分别为1.3、0.42、1.1和1.4 nM)， α1和α2-肾上腺素能受体(Ki值分别为1.2和1.2 nM)，组胺H1受体(Ki值为1.0 nM)，对H具有中等亲和力2受体(Ki值6.2 nM)。在体外实验中，阿塞那平在这些受体上起拮抗作用。阿塞那平对毒蕈碱胆碱能受体没有明显的亲和力(例如，M1的Ki值为8128 nM)。
12.3药物动力学
单次5mg剂量的SAPHRIS后，平均Cmax约为4 ng/mL，平均tmax为1小时。消除阿塞那平主要是通过UGT1A4直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P450同工酶(主要是CYP1A2)的氧化代谢。在最初的快速分布阶段之后，平均终半衰期约为24小时。每天两次多次给药，可在3天内达到稳态。总的来说，稳态阿塞那平的药代动力学与单剂量药代动力学相似。
吸收:舌下给药后，阿西那平被迅速吸收，血药浓度在0.5 - 1.5小时内达到峰值。阿塞那平舌下剂量为5mg时的绝对生物利用度为35%。将剂量从5毫克增加到10毫克，每天两次(增加两倍)，暴露范围和最大浓度的增加都不是线性的(1.7倍)。阿塞那平口服片剂的绝对生物利用度较低(<2%)。
阿塞那平服用几(2或5)分钟后喝水会导致阿塞那平暴露量减少。因此，给药后10分钟内应避免进食和饮水用量和给药(2.3)]。
地理分布:阿塞那平分布迅速，分布体积大(约20 - 25l /kg)，表明血管外分布广泛。阿塞那平与血浆蛋白高度结合(95%)，包括白蛋白和α1-酸糖蛋白。
代谢与消除:UGT1A4直接葡萄糖醛酸化和细胞色素P450同工酶(主要是CYP1A2)氧化代谢是阿西那平的主要代谢途径。
阿塞那平是一种高清除率药物，静脉给药52 L/h即可清除率。在这种情况下，肝脏清除率主要受肝脏血流变化的影响，而不是受内在清除率的变化，即代谢酶活性的影响。在最初的快速分配阶段之后，阿西那平的终末半衰期约为24小时。阿西那平的稳态浓度在每天两次给药的3天内达到。
在给予单剂量[14C]-标记阿塞那平，回收率约为90%;大约50%在尿液中回收，40%在粪便中回收。血浆中约50%的循环种已被鉴定。优势种为阿塞那平+葡糖苷酸;其他包括n -去甲基磺奈平，n -去甲基磺奈平n -氨甲酰葡糖苷，和少量不变的阿西那平。SAPHRIS的活性主要是由于母体药物。
体外研究表明阿塞那平是UGT1A4、CYP1A2的底物，在较小程度上是CYP3A4和CYP2D6的底物。阿塞那平是CYP2D6的弱抑制剂。阿塞那平不诱导培养人肝细胞CYP1A2或CYP3A4活性。阿塞那平与已知的这些代谢途径的抑制剂、诱导剂或底物的共给药已在许多药物-药物相互作用研究中进行了研究[见药物的相互作用(7)]。
吸烟:人群药代动力学分析表明，吸烟可诱导CYP1A2，对吸烟者阿西那平的清除没有影响。在一项交叉研究中，24名健康男性受试者(他们是吸烟者)被给予单次5mg舌下剂量，伴随吸烟对阿西那平的药代动力学没有影响。
食物:在26名健康男性受试者中进行了一项交叉研究，以评估食物对单次5mg阿塞那平药代动力学的影响。舌下给药前食用食物可使阿西那平暴露量降低20%;舌下给药4小时后进食可使阿西那平暴露量降低约10%。这些影响可能是由于肝脏血流量增加。
在建立SAPHRIS有效性和安全性的临床试验中，患者被指示在舌下给药后10分钟内避免进食。在这些试验中，没有其他关于进餐时间的限制用量和给药(2.3)和患者咨询信息(17.1)]。
水:在建立SAPHRIS有效性和安全性的临床试验中，患者被指示在舌下给药后10分钟内避免饮酒。研究了15名健康男性受试者在2、5、10和30分钟的不同时间点给予10mg舌下萨福瑞后的水管理效果。舌下给药后10分钟给水后阿西那平的暴露量与给药后30分钟给水后的暴露量相当。在给水2分钟(减少19%)和5分钟(减少10%)后，观察到阿西那平的暴露量减少[见用量和给药(2.3)和患者咨询信息(17.1)]。
特殊人群:
肝损伤:在30名受试者(肝功能正常组和Child-Pugh a组和B组各8人，Child-Pugh C组各6人)中研究了阿西那平的肝功能下降对药代动力学的影响，阿西那平以单次5 mg舌下剂量给药。在轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh A或B)的受试者中，阿西那平暴露量比肝功能正常的受试者高12%，表明这些受试者不需要调整剂量。在严重肝功能受损的受试者中，阿西那平的暴露量平均比肝功能正常的受试者暴露量高7倍。因此，对于严重肝功能损害(Child-Pugh C)的患者，不建议使用SAPHRIS[见特定人群的剂量(2.4)和特定人群使用(8.7)和警告和注意事项(5.14)]。
肾功能损害:在轻度(肌酐清除率(CrCl) 51 ~ 80 mL/min;N=8)，适度(CrCl 30 ~ 50ml /min;重度(CrCl < 30 mL/min，透析时未见;N=8)肾功能受损，与正常受试者相比(CrCl大于80 mL/min;N = 8)。单次5 mg阿塞那平暴露在不同程度肾损害受试者和肾功能正常受试者之间是相似的。不需要根据肾损害程度调整剂量。肾功能对其他代谢物排泄的影响以及透析对阿西那平药代动力学的影响尚未被研究[见特定人群使用(8.6)]。
老年患者:在老年精神病患者(65-85岁)中，阿西那平浓度平均比年轻人高30 - 40%。当对老年人的暴露范围进行检查时，阿西那平的最高暴露量比年轻受试者的最高暴露量高出2倍。在一项人群药代动力学分析中，观察到清除率随着年龄的增长而下降，这意味着与成年患者相比，老年患者暴露量高出30%[见特定人群使用(8.5)]。
性别:阿塞那平在男性和女性之间药代动力学的潜在差异没有在专门的试验中进行研究。在人群药代动力学分析中，未观察到性别间的显著差异。
种族:在人群药代动力学分析中，未观察到种族对阿西那平浓度的影响。在一项专门的研究中，白种人和日本人的药代动力学相似。
非临床毒理学
13.1致癌、突变、生育力损害
致癌作用:在一项终生致癌性研究中，对CD-1小鼠进行了阿西那平皮下注射，其剂量高达导致血浆水平(AUC)的剂量，估计是每天两次接受MRHD 10mg的人的5倍。恶性淋巴瘤的发病率在雌性小鼠中增加，无效应剂量导致血浆水平估计是接受MRHD的人类的1.5倍。所使用的小鼠品系恶性淋巴瘤发病率高且不稳定，这些结果对人类的意义尚不清楚。在雌性小鼠中，其他类型的肿瘤没有增加。在雄性小鼠中，任何肿瘤都没有增加。
在一项对Sprague-Dawley大鼠的终生致癌性研究中，阿西那平皮下注射的剂量达到血浆水平(AUC)估计是接受MRHD的人的5倍时，没有引起肿瘤的任何增加。
诱变:在体外细菌反向突变试验、小鼠淋巴瘤细胞体外正向基因突变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、兔淋巴细胞体外姐妹染色单体交换试验、大鼠体内微核试验中均未发现阿西那平的遗传毒性潜力。
生育能力受损:阿塞那平每天口服两次，剂量高达11 mg/kg，不影响大鼠的生育能力。这一剂量是人体最大推荐剂量10mg的10倍，每天两次，以mg/m2为基础，舌下给药。
14项临床研究
14.1精神分裂症
对符合DSM-IV精神分裂症标准且精神分裂症急性加重的成年患者进行了三次固定剂量、短期(6周)、随机、双盲、安慰剂对照和活性对照(氟哌啶醇、利培酮和奥氮平)试验，评估了SAPHRIS治疗成人精神分裂症的疗效。在三个试验中的两个中，SAPHRIS表现出优于安慰剂的疗效。在第三个试验中，SAPHRIS无法与安慰剂区分;然而，该试验中的积极对照优于安慰剂。
在两个阳性的SAPHRIS试验中，主要疗效评定量表是阳性和阴性综合征量表(PANSS)，它评估精神分裂症的症状。主要终点是PANSS总分从基线到终点的变化。精神分裂症的SAPHRIS试验结果如下:
在试验1中，一项为期6周的试验(n=174)，将SAPHRIS (5mg每日两次)与安慰剂进行比较，SAPHRIS 5mg每日两次在PANSS总分上优于安慰剂。
在试验2中，一项为期6周的试验(n=448)，将两种固定剂量的SAPHRIS (5mg和10mg，每天两次)与安慰剂进行比较，SAPHRIS 5mg，每天两次在PANSS总分上具有统计学上的优势。SAPHRIS 10毫克，每天2次，与5毫克，每天2次相比，没有额外的好处，与安慰剂没有显著差异。
对人口亚组的检查没有揭示任何基于年龄、性别或种族的差异反应性的明确证据。
14.2双相情感障碍
sapris治疗急性躁狂的疗效是在两个相似设计的3周、随机、双盲、安慰剂对照和主动对照(奥氮平)试验中确定的，这些试验的对象是符合DSM-IV双相I型障碍标准、伴有或不伴有精神病特征的急性躁狂或混合发作的成年患者。
在这些试验中，用于评估躁狂症状的主要评级工具是年轻躁狂评级量表(YMRS)。患者还接受了临床总体印象-双相情感障碍(CGI-BP)量表的评估。在这两项试验中，所有随机分配到SAPHRIS的患者最初给予10mg，每天两次，从第2天开始，剂量可根据疗效和耐受性在5 - 10mg，每天两次的剂量范围内调整。90%的患者继续服用10毫克，每天两次。在两项研究中，SAPHRIS在YMRS总分和CGI-BP疾病严重程度评分(躁狂)上均优于安慰剂。
对子组的检查没有揭示任何基于年龄、性别或种族的差异反应性的明确证据。
供应/储存和搬运方式
萨福瑞斯(阿西那平)舌下片以以下方式供应:
片剂:
圆形，白至灰白色舌下片，一面有“5”字。
儿童安全包装
每盒60 - 6个水泡，含10片NDC 0052-0118-06
单位剂量
每盒100 - 10个水泡，含10片NDC 0052-0118-90
片剂:
圆形，白至灰白色舌下片，一面有“10”字。
儿童安全包装
每盒60 - 6个水泡，含10片NDC 0052-0119-06
单位剂量
每盒100 - 10个水泡，含10片NDC 0052-0119-90
存储
储存在15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制室温]。
17患者咨询信息
17.1给药
17.2对认知和运动表现的干扰
患者应谨慎从事需要精神警觉性的活动，如操作危险机械或操作机动车辆，直到他们有理由确定SAPHRIS疗法不会对他们产生不利影响警告和注意事项(5.12)]。
17.3抗精神病药物恶性综合征
患者和护理人员应被告知，抗精神病药物的管理与潜在的致命症状复合物有时被称为抗精神病药物恶性综合征(NMS)。NMS的体征和症状包括高热、肌肉僵硬、精神状态改变和自主神经不稳定(脉搏或血压不规则、心动过速、出汗和心律失常)[见警告和注意事项(5.3)]。
17.4直立性低血压
尤其在治疗早期，以及在重新开始治疗或增加剂量时，应告知患者体位性低血压的风险(症状包括站立时感到头晕或头昏)警告和注意事项(5.7)]。
17.5怀孕和护理
如果患者在治疗期间怀孕或打算怀孕，应告知他们的医生。如果患者正在服用萨福瑞斯，应建议他们不要母乳喂养[见特殊人群使用(8.1, 8.3)]。
17.6伴随的药物和酒精
如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，应告知他们的医生，因为它们有相互作用的可能性。应建议患者在服用萨福瑞时避免饮酒[见药物的相互作用(7)]。
17.7曝露和脱水
应建议患者适当注意避免过热和脱水[见警告和注意事项(5.13)]。
由Catalent UK Swindon Zydis Ltd, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK制造。
由先灵葆雅公司的子公司先灵公司分销，
凯尼尔沃思，美国新泽西州07033。
美国专利号5,763,476。
©2009，先灵公司。版权所有。
最后修订:2009年8月
阿西那平(皂片)患者信息表(说白了)
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。最后更新3月03日。
APA的参考
(2009年10月25日)。萨芬(阿塞那平)用途，剂量，副作用，健康场所。2021年1月24日，从//www.lharmeroult.com/other-info/psychiatric-medications/asenapine-saphris-full-prescribing-information获取
