柠檬酸咖啡因:兴奋剂(完整处方信息)
品牌名称：CAFCIT
通用名称：咖啡因柠檬酸盐
剂型注:
咖啡因柠檬酸是一种中枢神经系统兴奋剂，可作为CAFCIT提供，用于治疗婴儿的呼吸暂停。用法，剂量，副作用。
描述
临床药理学
适应症和用法
警告
预防措施
不良反应
过量
剂量和给药
如何提供
咖啡因柠檬酸患者信息(简明英语)
描述
静脉注射用柠檬酸咖啡因注射液和口服柠檬酸咖啡因溶液都是透明的，无色，无菌，无热原，不含防腐剂，水溶液pH调整到4.7。每毫升含有20毫克的咖啡因柠檬酸(相当于10毫克的咖啡因基)，通过添加10毫克无水咖啡因，USP到5毫克柠檬酸一水，USP, 8.3毫克柠檬酸钠二水，USP和水的注射，USP准备的溶液。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，是一种无味的白色晶体粉末或颗粒，味道苦味。它在室温下略微溶于水和乙醇。咖啡因的化学名称为3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。在柠檬酸存在下，它在溶液中形成咖啡因柠檬酸盐。含有咖啡因柠檬酸盐的结构式和分子量。
咖啡因柠檬酸盐
C14H18N4O9摩尔。wt。386.31
临床药理学
行动机制
咖啡因在结构上与其他甲基黄嘌呤、茶碱和可可碱有关。它是一种支气管平滑肌松弛剂，中枢神经系统兴奋剂，心肌兴奋剂和利尿剂。
虽然咖啡因在早产儿呼吸暂停中的作用机制尚不清楚，但已有一些假说。这些包括:(1)呼吸中心的刺激，(2)分钟通气增加，(3)对高碳酸血症阈值降低，(4)对高碳酸血症反应增加，(5)骨骼肌张力增加，(6)膈肌疲劳减少，(7)代谢率增加，和(8)氧气消耗增加。
大多数这些效果已归因于腺苷受体，A1和A2亚型的拮抗作用，咖啡因已经在受体结合测定中证明并在近似逐渐达到治疗的浓度下观察到。
药代动力学
吸收：口服10mg咖啡因碱/ kg以早移新生儿，峰值等离子体水平（c马克斯）对于咖啡因的范围为6-10mg / L，平均时间达到峰值浓度（T马克斯)从30分钟至2小时不等。T马克斯不受配方喂养的影响。然而，绝对的生物利用度未在早产新生儿中完全检查。
分布:咖啡因会迅速进入大脑。早产儿脑脊液中的咖啡因水平与血浆水平相近。婴幼儿平均咖啡因分配量(0.8-0.9 L/kg)略高于成人平均咖啡因分配量(0.6 L/kg)。新生儿或婴儿的血浆蛋白结合数据尚未获得。据报道，在成人中，体外血浆蛋白的平均结合约为36%。
新陈代谢：肝细胞色素P450 1A2（CYP1A2）参与咖啡因生物转化。由于其未成熟的肝酶系统，早产新生儿的咖啡因代谢被限制。
在早产新生儿中报道了咖啡因和茶碱之间的相互互连;茶碱施用后，咖啡因水平约为25％的茶碱水平，预期施用约3-8％的咖啡因将转化为茶碱。
消除：在年轻婴儿，由于未成熟的肝和/或肾功能，消除咖啡因的消除速度远比成人慢。平均半衰期（t1/2)和排泄分数不变的尿液(AE.)的咖啡因含量已被证明与妊娠/概念后年龄成反比。在新生儿中，T1/2约3-4天，aE.约为86％（6天内）。达到9个月的年龄，咖啡因的新陈代谢近似于成年人（T1/2= 5小时和ae = 1％）。
特殊种群：研究在肝脏或肾功能不全中检测咖啡因的药代动力学的研究尚未进行。咖啡因柠檬酸盐应小心在早产儿，肾脏或肝功能受损。应监测血清浓度的咖啡因，应调整柠檬酸咖啡因的剂量施用，以避免该群体中的毒性。
临床研究
一种多中心，随机双盲试验比较咖啡因柠檬酸盐至安慰剂，在八十五（85）（85）次（85）次（妊娠期28至<33周），具有呼吸暂停早熟。在24小时内定义早熟的呼吸暂停，其具有至少6个呼吸暂停发作，在24小时内没有其他可识别的呼吸暂停原因。静脉注射1ml / kg（20mg / kg作为咖啡籽碱提供10mg / kg的柠檬酸盐，作为咖啡籽碱）加载咖啡壶柠檬酸盐的剂量，然后施用0.25ml / kg（5mg / kg咖啡因柠檬酸盐，提供2.5mg / kg咖啡因碱）每日维持剂量静脉内或口服（通常通过饲料管）给药。本研究中的治疗持续时间限制为10至12天。如果在试验的双盲阶段在试验的双盲阶段保持不受控制，则允许婴儿用开放标签咖啡因柠檬酸盐处理“救出”。
在治疗的第2天（装载剂量后24-48小时后，没有呼吸暂停的患者百分比与安慰剂的咖啡因柠檬酸盐显着大。下表总结了本研究中评估的临床相关终点：剪辑
| 咖啡因柠檬酸盐 | 安慰剂 | 假定值 | |
|---|---|---|---|
| 评估的患者数量* | 45. | 37. | |
| 第2天零呼吸暂停事件的患者％ | 26.7 | 8.1 | 0.03 |
| 第2天的呼吸暂停率（每24小时） | 4.9 | 7.2 | 0.134 |
| 第2天从基线减少50％患者患者的患者的百分比 | 76. | 57. | 0.07 |
| * 85例接受药物治疗的患者中，3例因基线时每24小时呼吸暂停<6次而未纳入疗效分析。 | |||
在这个10-12天的试验中，无呼吸暂停事件的平均天数在咖啡因柠檬酸组为3天，安慰剂组为1.2天。与基线相比，平均天数的呼吸暂停事件减少50%，在咖啡因柠檬酸组为6.8天，安慰剂组为4.6天。
适应症和用法
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液用于28 - 33周妊娠期早产儿呼吸暂停的短期治疗。
禁忌症
咖啡因柠檬酸盐注射和咖啡因柠檬酸盐口服溶液对其任何组分的过敏率达到过敏的患者禁止。
警告
在双盲，安慰剂对照临床试验期间，在研究85名婴儿（Caffeine = 46，安慰剂= 39）中开发了6例坏死性肠凝集，3例造成死亡。六名坏死性小肠结肠炎的患者中有五个患者被随机化或已暴露于咖啡因柠檬酸盐。
发表文献中的报告提出了关于甲基黄嘌呤的使用与坏死性肠结肠炎的发展之间可能关联的问题，尽管甲基黄嘌呤使用与坏死性小肠结肠炎之间的因果关系尚未建立。因此，与所有早产儿一样，应仔细监测用咖啡因柠檬酸盐治疗的患者进行恶作剧的恶作剧的发育。
预防措施
一般的
早产儿呼吸暂停是一种排除性诊断。其他引起呼吸暂停的原因(如中枢神经系统紊乱、原发性肺部疾病、贫血、脓毒症、代谢紊乱、心血管异常或阻塞性呼吸暂停)应在使用柠檬酸咖啡因之前排除或适当治疗。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，并且在咖啡因过量的情况下，已经报道了癫痫发作。咖啡因柠檬酸盐应在患有癫痫发作疾病的婴儿中慎用。
安慰剂对照试验在安慰剂对照试验中治疗呼吸暂停的持续时间限制为10至12天。咖啡因柠檬酸盐的安全性和疗效尚未建立较长的治疗期。咖啡因柠檬酸盐的安全性和有效性用于突发性婴儿死亡综合征（SID）或在机械通风婴儿拔管前的预防性处理。
心血管
虽然在安慰剂对照试验中没有报告心脏毒性的情况，但已显示咖啡因在公开的研究中增加了心率，左心室输出和中风体积。因此，咖啡因柠檬酸盐应在患有心血管疾病的婴儿中慎用。
肾和肝系统
对于肾功能或肝功能受损的婴儿，应谨慎使用柠檬酸咖啡因。应监测血清咖啡因浓度和剂量的柠檬酸咖啡因应调整给药，以避免毒性在这一人群。(见临床药理学，消除，特殊人口。)
患者的信息
接受咖啡因柠檬酸盐口服溶液的父母/护理人员应收到以下说明：
- 咖啡因柠檬酸盐口服溶液不含任何防腐剂，每个小瓶仅用于单一使用。应丢弃任何未使用的药物部分。
- 重要的是，咖啡因柠檬酸盐口服溶液的剂量是准确测量的，即用1cc或其他适当的注射器测量。
- 如果婴儿继续有呼吸暂停事件，请咨询您的医生;不要在没有咨询医生的情况下增加柠檬酸咖啡因口服液的剂量。
- 如果婴儿开始证明胃肠道不耐受的迹象，如腹胀，呕吐或血腥粪便，或似乎昏昏欲睡，请咨询你的医生。
- 枸橼酸咖啡因口服溶液在使用前应进行目视检查，看是否有颗粒和变色。含有变色溶液或可见颗粒物的瓶子应丢弃。
实验室测试
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应该测量以前用茶碱治疗过的婴儿血清中咖啡因的基线水平，因为早产儿将茶碱代谢为咖啡因。同样，应该测量在分娩前摄入咖啡因的母亲所生婴儿的血清中咖啡因的基线水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。
在安慰剂对照的临床试验中，咖啡因的含量从8毫克/升到40毫克/升。从安慰剂对照临床试验中无法确定咖啡因的治疗性血浆浓度范围。当血清咖啡因水平超过50 mg/L时，有文献报道有严重毒性。在整个治疗过程中，可能需要定期监测咖啡因的血清浓度，以避免中毒。
在文献中报道的临床研究中，已经观察到低血糖和高血糖病例。因此，可能需要在接受咖啡因柠檬酸咖啡的婴儿中定期监测血清葡萄糖。
药物相互作用
细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)被认为是参与咖啡因代谢的主要酶。因此，咖啡因有可能与作为CYP1A2底物的药物相互作用，抑制CYP1A2或诱导CYP1A2。
在早产新生儿的药物相互作用上存在一些数据。Based on adult data, lower doses of caffeine may be needed following coadministration of drugs which are reported to decrease caffeine elimination (e.g., cimetidine and ketoconazole) and higher caffeine doses may be needed following coadministration of drugs that increase caffeine elimination (e.g., phenobarbital and phenytoin).
用酮丙烯同时施用咖啡因在四个健康志愿者中减少了尿量。这种相互作用在早产新生儿中的临床意义尚不清楚。
在早产新生儿中报道了咖啡因和茶碱之间的相互互连。不推荐同时使用这些药物。
致癌，诱变，生育能力受损
经过两年研究Sprague-Dawley老鼠,饮用水中咖啡因(咖啡基地)管理不是在雄性老鼠致癌剂量102毫克/公斤或雌性老鼠在剂量170毫克/公斤(大约2和4次,分别的最大推荐婴儿静脉负荷剂量毫克/米2基础)。在一项为期18个月的C57BL/6小鼠研究中，在饮食剂量高达55 mg/kg(低于婴儿静脉注射最大推荐剂量mg/m)时，没有发现致瘤性的证据2基础)。
咖啡因（作为咖啡因碱）在体内小鼠中期分析中增加了姐妹染色体交换（SCE）SCE /细胞中期（暴露时间）。咖啡因还提出了已知致突变胶的遗传毒性，并增强了叶酸缺陷小鼠的微核形成（5倍）。然而，咖啡因在体外中猴卵巢细胞（CHO）和人淋巴细胞测定中没有增加染色体像差，并且除了细胞毒性浓度外，在体外CHO /次黄嘌呤菌磷酰基转移酶（HGPRT）基因突变测定中并不致致突变。此外，在体内小鼠微核测定中，咖啡因在体内小鼠微核测定中并不裂化。
咖啡因（作为咖啡因碱）给皮下施用50mg / kg /天的雄性大鼠（大约等于mg / m上婴儿的最大推荐的静脉注射剂量2基础）与未经处理的女性交配前4天，除了引起胚胎毒性之外，还导致雄性生殖性能降低。此外，长期暴露于高口气剂量的咖啡因（3g超过7克超过7周）对大鼠睾丸毒性毒性，如精子发生的细胞变性的表现为表现。
妊娠:C类妊娠
对咖啡因致畸性的关注在给婴儿服用时并不相关。在对成年动物进行的研究中，咖啡因(作为咖啡因基础)以50毫克/公斤的缓释微丸剂量(低于婴儿静脉注射的最大推荐剂量mg/m)给予怀孕小鼠2基础)，在器官发生期间，造成了低发生率的腭裂和外脑畸形的胎儿。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。
不良反应
总体而言，对受控试验的双盲期的报告的不良事件数量类似于咖啡因柠檬酸盐和安慰剂组。下表显示了受控试验的双盲时期发生的不良事件，并且在咖啡因柠檬酸盐处理的患者中更频繁频繁。
| 不良事件（AE） | 咖啡因柠檬酸盐 n = 46. n（％） |
安慰剂 n = 39. n（％） |
|---|---|---|
| 整体的身体 | ||
| 意外伤害 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 喂养不耐受 | 4（8.7） | 2（5.1） |
| 败血症 | 2（4.3） | 0（0.0） |
| 心血管系统 | ||
| 出血 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 消化系统 | ||
| 坏死性小肠结肠炎 | 2（4.3） | 1 (2.6) |
| 胃炎 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 胃肠道出血 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| Hemic和淋巴系统 | ||
| 弥散性血管内凝血 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 酸化 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 治疗不正常 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 神经系统 | ||
| 脑出血 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 呼吸系统 | ||
| 呼吸困难 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 肺水肿 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 皮肤及附件 | ||
| 干燥的皮肤 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 皮疹 | 4（8.7） | 3（7.7） |
| 皮肤细分 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 特殊的感觉 | ||
| 早产儿视网膜病变有 | 1（2.2） | 0（0.0） |
| 泌尿生殖系统 | ||
| 肾功能衰竭 | 1（2.2） | 0（0.0） |
除上述病例外，在研究开放阶段接受柠檬酸咖啡因治疗的患者中，诊断出3例坏死性小肠结肠炎。
在审判期间开发坏死性小肠结肠炎的三个婴儿死亡。所有人都暴露在咖啡因中。二是随机的咖啡因，一个安慰剂患者用开放标签咖啡因被“救出”，用于不受控制的呼吸暂停。
已发表的文献中描述的不良事件包括:中枢神经系统刺激(即烦躁、不安、心神不宁)、心血管效应(即心动过速、左室输出量增加、卒中量增加)、胃肠道效应(即胃吸出物增多、胃肠道不耐受)、血糖变化(低血糖和高血糖)和肾脏效应(尿流率增加，肌酐清除率增加，钠和钙排泄增加)。发表的长期随访研究没有显示咖啡因会对神经发育或生长参数产生不利影响。
过量
过量过量后，血清咖啡因水平的约24 mg / L（婴儿表现出令人烦躁，饲养和失眠）至350mg / L的潜在营销的自发性案例报告。严重毒性与大于50 mg / L的血清水平有关（见预防措施- 制造性测试和剂量和给药）。在文献中报道的症状和症状在早产儿咖啡因过量后包括发烧，Tachypnea，抖动，失眠，极端的细微震颤，过度震颤，滋补克隆动作，非染色钳口和唇部运动，呕吐，高血糖，血尿氮气和升高的全白细胞浓度。在过量的情况下也报告了癫痫发作。据报道，通过腔内出血和长期神经外因的发展复杂的一种咖啡因过量的含量。另一种咖啡因柠檬酸盐过量（来自新西兰）的估计的600mg咖啡壶柠檬酸盐（约322mg / kg）通过心动过缓，st抑制，呼吸窘迫，心力衰竭，胃胀，酸中毒和严重复杂化外周血静脉注射部位的组织坏死直接燃烧。在早产儿报告了没有与咖啡因过量相关的死亡。
咖啡因过量的治疗主要是症状和支持性。交换输血后，已显示咖啡因水平降低。可以用静脉内施用Diazepam或巴比妥酸钠治疗抽搐。
剂量和给药
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应该测量以前用茶碱治疗过的婴儿血清中咖啡因的基线水平，因为早产儿将茶碱代谢为咖啡因。同样，应该测量在分娩前摄入咖啡因的母亲所生婴儿的血清中咖啡因的基线水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。
推荐的装载剂量和维护剂量的咖啡因柠檬酸盐。
| 咖啡因的剂量柠檬酸盐 体积 |
咖啡因的剂量柠檬酸盐 毫克/公斤 |
路线 | 频率 | |
|---|---|---|---|---|
| 装载剂量 | 1毫升/公斤 | 20毫克/千克 | 静脉*(30分钟以上) | 一次 |
| 维护剂量 | 0.25毫升/公斤 | 5毫克/千克 | 静脉注射*（超过10分钟）或口服 | 每24小时** |
| *使用注射器输液泵 **在装载剂量后24小时开始 |
||||
注意，当用咖啡因柠檬酸表示时，咖啡因基的剂量是剂量的一半(例如，20毫克的咖啡因柠檬酸相当于10毫克的咖啡因基)。
在整个治疗过程中，可能需要定期监测咖啡因的血清浓度，以避免中毒。严重毒性与血清水平大于50毫克/升有关。
在给药前，应该目视检查枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液是否有颗粒和变色。含有变色溶液或可见颗粒物的瓶子应丢弃。
药物兼容性
为了试验与常见的静脉内溶液或药物的药物相容性，将20ml咖啡因注射用20ml溶液或药物组合，除了intralipid®混合物，将其组合为80ml / 80ml。评价组合溶液的物理外观进行沉淀。将混合混合10分钟，然后测定咖啡因。然后将外加剂连续混合24小时，进一步取样在2,4,8和24小时的咖啡因测定中。
柠檬酸咖啡因注射液，60mg / 3ml在室温下化学稳定24小时，与以下测试产品结合。
- 右旋糖注射，USP 5％
- 50％葡萄糖注射USP
- Intralipid®20％IV脂肪乳液
- aminosyn.®8.5％结晶氨基酸溶液
- 多巴胺HCI注射液，USP 40 mg/mL稀释至0.6 mg/mL与葡萄糖注射液，USP 5%
- 葡萄糖酸钙注射，USP 10％（0.465 Meq / Ca + 2 / ml）
- 肝素钠注射液，USP 1000单位/mL与葡萄糖注射液稀释至1单位/mL, USP 5%
- 柠檬酸芬太尼注射液，USP 50µg/mL用葡萄糖注射液稀释为10µg/mL, USP 5%
如何提供
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液均为透明，无色，无菌，无热原，不含防腐剂的水溶液，5毫升无色玻璃小瓶。枸橼酸咖啡因注射剂的小瓶用灰色的橡胶塞密封，白色的铝制封条上印着红色的“仅供静脉使用”。枸橼酸咖啡因口服液的小瓶密封与灰色橡胶塞和深蓝色哑光完成，翻转撕掉铝制密封印“仅供口腔使用-翻转和撕裂”白色。
注射液和口服液瓶均含有3ml溶液，浓度为20mg /mL柠檬酸咖啡因(60mg /小瓶)，相当于10mg /mL咖啡因基(30mg /小瓶)。
咖啡因柠檬酸盐注射，USP
NDC 47335-289-40: 3ml小瓶，单独包装于纸箱内。
咖啡因柠檬酸盐口服溶液，USP
NDC 47335-290-44: 3ml小瓶(非儿童抗性)，10小瓶每瓶白色
聚丙烯儿童抗性容器。
储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°和30°C之间(59°和86°F)[参见USP受控室温]。
防腐剂是免费的。只供一次使用。丢弃未使用的部分。
药剂师注意:将“使用说明”从药盒上取下，无需服用柠檬酸咖啡因口服液处方。
分发：
Caraco Pharmaceutical Laboratories，Ltd。
1150 Elijah McCoy Drive，底特律，MI 48202
制造：
阳光制药工业有限公司
Halol-Baroda公路，
Halol-389 350，印度古吉拉特邦。
最后更新02/2010
咖啡因柠檬酸患者信息(简明英语)
详细信息睡眠障碍的迹象、症状、原因和治疗
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、指导、预防措施、药物相互作用或不良反应。这一信息是泛化的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
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APA参考
工作人员，H.（2019年8月28日）。咖啡因柠檬酸盐：兴奋剂（完整的处方信息），健康。在2021年检索，5月1日从//www.lharmeroult.com/other-info/sleep-disorders/craffeine-citrate-stimulant-full-prescribing-information
