伟哥

(西地那非)片剂

描述
药理学
适应症和用法
禁忌症
警告
预防措施
药物的相互作用
不良反应
过量
剂量
提供

描述

VIAGRA®是一种口服治疗勃起功能障碍的药物，是西地那非的柠檬酸盐，是一种环单磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)的选择性抑制剂。

枸橼酸西地那非化学名称为1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1- hpyrazolo [4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪，其结构公式如下:

柠檬酸西地那非为白色至灰白色结晶粉末，在水中溶解度为3.5 mg/mL，分子量为666.7。伟哥(西地那非柠檬酸盐)的配方为蓝色，薄膜包裹圆形菱形片剂，相当于口服西地那非25mg, 50mg和100mg。除了有效成分，柠檬酸西地那非，每片还含有以下非活性成分:微晶纤维素，无水二碱性磷酸钙，交叉纤维素钠，硬脂酸镁，羟丙纤维素，二氧化钛，乳糖，三醋酸酯和FD & C蓝#2铝湖。

前

临床药理学

作用机制

阴茎勃起的生理机制涉及在性刺激时海绵体释放一氧化氮(NO)。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环鸟苷单磷酸(cGMP)水平升高，使海绵体平滑肌松弛，允许血液流入。西地那非对离体的人海绵体没有直接的松弛作用，但通过抑制负责海绵体cGMP降解的磷酸二酯酶5 (PDE5)来增强一氧化氮(no)的作用。当性刺激导致NO局部释放时，西地那非抑制PDE5会导致海绵体中cGMP水平升高，导致平滑肌松弛和血液流入海绵体。推荐剂量的西地那非在没有性刺激的情况下没有效果。

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体外研究表明，西地那非对PDE5有选择性。它对PDE5的作用比其他已知的磷酸二酯酶更强(PDE6为10倍，>为PDE1的80倍，>为PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10和PDE11的700倍)。PDE5相对于PDE3大约4000倍的选择性很重要，因为PDE3参与心脏收缩力的控制。西地那非对PDE5的作用仅为PDE6的10倍，PDE6是视网膜中发现的一种酶，参与视网膜的光转导途径。这种较低的选择性被认为是在较高剂量或血浆水平下观察到的与色觉相关的异常的基础(见药效学)．

除人类海绵体平滑肌外，PDE5在血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌等组织中也有较低浓度的存在。西地那非在这些组织中抑制PDE5可能是体外观察到的血小板抗一氧化氮聚集活性增强、体内抑制血小板血栓形成和体内外周动静脉扩张的基础。

药代动力学与代谢

口服伟哥可迅速吸收，绝对生物利用度约为40%。其药代动力学在推荐剂量范围内与剂量成正比。它主要由肝脏代谢(主要是细胞色素P450 3A4)消除，并转化为一种活性代谢物，具有类似于母体西地那非的性质。同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)以及非特异性CYP抑制剂西咪替丁与西地那非血浆水平升高有关(见用量和给药)．西地那非和代谢物的终末半衰期约为4小时。

给健康男性志愿者单次口服100 mg西地那非后测量的平均血浆浓度如下所示:

图1:健康男性志愿者中西地那非平均血浆浓度。

吸收和分布:伟哥被迅速吸收。在禁食状态下口服给药30 - 120分钟(中位数60分钟)内达到观察到的最大血浆浓度。当伟哥与高脂肪膳食一起服用时，吸收率会降低，Tmax平均延迟60分钟，Cmax平均减少29%。西地那非的平均稳态分布体积(Vss)为105 L，表明分布到组织中。西地那非及其主要循环n -去甲基代谢物均约96%与血浆蛋白结合。蛋白质结合与总药物浓度无关。

根据给药90分钟后健康志愿者精液中西地那非的测量，患者精液中可能出现少于0.001%的给药剂量。

代谢与排泄西地那非主要由CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)肝脏微粒体同工酶清除。主要的循环代谢物来自西地那非的n -去甲基化，并且本身进一步代谢。这种代谢物具有类似于西地那非的PDE选择性特征，体外对PDE5的效价约为母体药物的50%。这种代谢物的血浆浓度约为西地那非的40%，因此该代谢物约占西地那非药理作用的20%。

口服或静脉给药后，西地那非主要作为代谢物排出在粪便中(约为口服剂量的80%)，少量排出在尿液中(约为口服剂量的13%)。使用人群药代动力学方法，在正常志愿者和患者人群中观察到相似的药代动力学参数值。

特殊人群的药代动力学

老年病学健康老年志愿者(65岁或以上)对西地那非的清除率降低，游离血浆浓度比健康年轻志愿者(18-45岁)高约40%。

肾功能不全:在轻度(CLcr=50-80 mL/min)和中度(CLcr=30-49 mL/min)肾损害的志愿者中，单次口服伟哥(50 mg)的药代动力学没有改变。在严重(CLcr=<30 mL/min)肾损害的志愿者中，西地那非清除率降低，与年龄匹配且无肾损害的志愿者相比，导致AUC和Cmax约翻倍。

肝功能不全在肝硬化志愿者(Child-Pugh A和B)中，西地那非清除率降低，导致AUC(84%)和Cmax(47%)增加，与年龄匹配的无肝功能损害的志愿者相比。

因此，> - 65岁、肝损害和严重肾损害与西地那非血浆水平升高有关。对于这些患者，应考虑口服25mg的起始剂量(见用量和给药)．

药效学

伟哥对勃起反应的影响:在8项针对器质性或心因性勃起功能障碍患者的双盲、安慰剂对照交叉研究中，与安慰剂相比，伟哥服用后，通过客观测量勃起硬度和持续时间(RigiScan®)，性刺激可改善勃起。大多数研究评估伟哥大约60分钟后的疗效。根据RigiScan®的评估，勃起反应通常随着西地那非剂量和血药浓度的增加而增加。一项研究检查了效果的时间过程，显示效果长达4小时，但与2小时相比，反应减弱。

伟哥对血压的影响健康志愿者单次口服西地那非(100 mg)可降低仰卧位血压(平均最大收缩压/舒张压降低8.4/5.5 mmHg)。在给药1-2小时后血压下降最为显著，在8小时时与安慰剂无差异。25mg、50mg和100mg的伟哥对血压也有类似的影响，因此在这个剂量范围内，这种影响与剂量或血浆水平无关。在同时接受硝酸盐治疗的患者中记录了更大的影响(见禁忌症)．

图2:健康志愿者坐位收缩压与基线的平均变化。

伟哥对心脏参数的影响:单次口服100毫克西地那非对正常男性志愿者的心电图无临床相关变化。

研究已经产生了伟哥对心排血量影响的相关数据。在一项小型、开放标签、无对照的初步研究中，8名稳定缺血性心脏病患者接受了Swan-Ganz导管插入术。西地那非总剂量40mg，静脉输注4次。

这项初步研究的结果见表1;与基线相比，这些患者的平均静息收缩压和舒张压分别下降了7%和10%。右心房压、肺动脉压、肺动脉闭塞压和心排血量的平均静息值分别下降28%、28%、20%和7%。尽管这一总剂量产生的血浆西地那非浓度大约比健康男性志愿者单次口服100 mg后的平均最大血浆浓度高2至5倍，但这些患者对运动的血流动力学反应得以保留。

表1。稳定性缺血性心脏病患者静脉给药40mg西地那非后的血流动力学数据

平均值±SD	在休息的时候				运动4分钟后
	n	基线 (B2)	n	西地那非 (D1)	n	基线	n	西地那非
PAOP(毫米汞柱)	8	8.1±5.1	8	6.5±4.3	8	36.0±13.7	8	27.8±15.3
平均PAP (mmHg)	8	16.7±4	8	12.1±3.9	8	39.4±12.9	8	31.7±13.2
平均RAP (mmHg)	7	5.7±3.7	8	4.1±3.7	-	-	-	-
收缩压SAP (mmHg)	8	150.4±12.4	8	140.6±16.5	8	199.5±37.4	8	187.8±30.0
舒张期SAP (mmHg)	8	73.6±7.8	8	65.9±10	8	84.6±9.7	8	79.5±9.4
心输出量(L/min)	8	5.6±0.9	8	5.2±1.1	8	11.5±2.4	8	10.2±3.5
心率(每分钟)	8	67±11.1	8	66.9±12	8	101.9±11.6	8	99.0±20.4

在一项双盲研究中，144名患有勃起功能障碍和受运动限制的慢性稳定型心绞痛患者，不接受慢性口服硝酸盐，在运动测试前1小时随机分为单剂量安慰剂或伟哥100 mg。在可评估队列中，主要终点是限制心绞痛的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组(N=70)发生限制性心绞痛的平均时间(根据基线调整)分别为423.6秒和403.7秒。这些结果表明，伟哥对主要终点的影响在统计学上不逊于安慰剂。

伟哥对视力的影响单次口服剂量为100mg和200mg时，使用法恩斯沃斯-孟塞尔100色相测试检测到与剂量相关的瞬时色差(蓝/绿)，峰值效应接近血浆水平峰值。这一发现与PDE6的抑制一致，PDE6参与视网膜的光转导。对视觉功能的评估剂量高达最大推荐剂量的两倍，显示伟哥对视力、眼压或瞳孔测量没有影响。

临床研究

在临床研究中，研究人员评估了伟哥对患有勃起功能障碍(ED)的男性从事性活动的能力的影响，在许多情况下，特别是对实现和维持足以满足性活动的勃起的能力的影响。在21项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照试验中，伟哥的剂量主要为25mg、50mg和100mg，采用多种研究设计(固定剂量、滴定、平行、交叉)。研究人员对3000多名年龄在19岁至87岁之间的患者进行了伟哥治疗，这些患者患有各种病因(器质性、心因性、混合)的ED，平均持续时间为5年。在所有21项研究中，伟哥与安慰剂相比显示出统计学上的显著改善。确立益处的研究表明，与安慰剂相比，性交成功率有所提高。

大多数研究使用多种评估工具评估伟哥的有效性。主要研究的主要测量方法是在为期4周的无治疗期、基线期、随访期和双盲、安慰剂对照、在家治疗结束时进行性功能问卷(国际勃起功能指数- IIEF)。来自IIEF的两个问题作为主要研究终点;对以下问题进行了分类回答:(1)获得足够性交勃起的能力和(2)插入后维持勃起的能力。患者在研究最后4周的最后一次访视中回答了这两个问题。对这些问题可能的明确回答是(0)没有尝试过性交，(1)从未或几乎从未，(2)几次，(3)有时，(4)大多数次，以及(5)几乎总是或总是。IIEF还收集了性功能的其他方面的信息，包括勃起功能、高潮、欲望、性交满意度和总体性满意度。患者还将性功能数据记录在每日日记中。此外，患者还被问及一个整体疗效问题和一份可选的伴侣问卷。

图3显示了对穿刺后勃起维持这一主要终点的影响，5项持续时间超过一个月的固定剂量剂量反应研究的汇总结果，显示了根据基线功能的反应。所有剂量的结果已经汇总，但评分显示，50和100 mg剂量比25 mg剂量有更大的改善。对于另一个主要问题，即达到性交所需的勃起能力，受访者的回答模式与此类似。在滴定研究中，大多数患者服用100毫克，结果相似。图3显示，无论功能的基线水平如何，服用伟哥的患者随后的功能优于服用安慰剂的患者。与此同时，接受治疗的患者在基线时受损程度较低，治疗期间的功能更好。

图3。伟哥与安慰剂对
维持勃起的基线评分。

在四项为期12至24周的随机、双盲、平行、安慰剂对照固定剂量研究(1797例患者)中，患者报告勃起改善的频率如图4所示。这些患者在基线时有勃起功能障碍，其特征是在主要IIEF问题上的中位分类评分为2(几次)。勃起功能障碍归因于器质性(58%;通常没有特征，但包括糖尿病和不包括脊髓损伤)，心因性(17%)，或混合(24%)病因。服用25毫克、50毫克和100毫克伟哥的患者中，分别有63%、74%和82%的患者报告勃起情况有所改善，而服用安慰剂的患者中这一比例为24%。在滴定研究中(n=644)(大多数患者最终接受100mg)，结果相似。

图4。报告勃起改善的患者百分比。

研究中的患者有不同程度的ED。在这些研究中，三分之一到一半的受试者报告在4周的无治疗磨合期内至少有一次成功的性交。

在许多固定剂量和滴定设计的研究中，患者每天都记录日记。在这些涉及约1600名患者的研究中，对患者日记的分析显示，伟哥对尝试性交率(约每周2次)没有影响，但与治疗相关的性功能有明显改善:50-100毫克伟哥的患者每周平均成功率为1.3，安慰剂组为0.4;同样，伟哥组的平均成功率(总成功除以总尝试)约为66%，安慰剂组约为20%。

在3 - 6个月的双盲治疗或更长时间(1年)的开放标签研究中，很少有患者因任何原因退出积极治疗，包括缺乏疗效。在长期研究结束时，88%的患者报告说伟哥改善了他们的勃起。

未治疗ED的男性在IIEF中对性功能各方面的测量(同样使用5分制)的基线得分相对较低。伟哥改善了性功能的这些方面:勃起的频率、坚固度和维持度;高潮频率;欲望的频率和程度;频繁、满足和享受交往;以及整体的关系满意度。

一项随机、双盲、灵活剂量、安慰剂对照研究仅纳入糖尿病并发症导致的勃起功能障碍患者(n=268)。与其他滴定研究一样，患者开始服用50 mg伟哥，并允许将剂量调整到100 mg或25 mg;然而，在研究结束时，所有患者都服用了50毫克或100毫克。与安慰剂相比，伟哥在两个主要的IIEF问题(性活动中成功插入的频率和插入后勃起的维持)上有高度统计学意义上的改善。在一个全球改善问题上，57%的伟哥患者报告勃起改善，而安慰剂组只有10%。日记数据显示，服用伟哥的性交成功率为48%，而服用安慰剂的成功率为12%。

进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉、灵活剂量(高达100mg)的脊髓损伤所致勃起功能障碍患者研究(n=178)。在两个终点问题(性活动中成功插入的频率和插入后勃起的维持)的评分基线上的变化在统计学上高度显著地有利于伟哥。在一个全球性的改善问题上，83%的患者报告服用伟哥后勃起得到改善，而安慰剂组只有12%。日记数据显示，服用伟哥后，59%的性交尝试成功，而安慰剂组只有13%。

在所有的试验中，伟哥改善了43%的根治性前列腺切除术患者的勃起，而安慰剂组只有15%。

在两项固定剂量研究(总n=179)和两项滴定研究(总n=149)中，对心因性病因患者对一个整体改善问题的反应的亚组分析显示，84%的伟哥患者报告勃起改善，而安慰剂组为26%。在两个终点问题(性活动中成功插入的频率和插入后勃起的维持)的评分基线上的变化在统计学上高度显著地有利于伟哥。其中两项研究(n=178)的日记数据显示，伟哥组每次尝试的性交成功率为70%，安慰剂组为29%。

对人群亚组的回顾表明，无论基线严重程度、病因、种族和年龄，都有疗效。伟哥对广泛的ED患者有效，包括有冠状动脉疾病、高血压、其他心脏疾病、外周血管疾病、糖尿病、抑郁症、冠状动脉搭桥术(CABG)、根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术(TURP)和脊髓损伤史的患者，以及服用抗抑郁药/抗精神病药和抗高血压/利尿剂的患者。

对安全性数据库的分析显示，服用伟哥和不服用抗高血压药物的患者在副作用方面没有明显差异。该分析是回顾性的，并没有发现任何预先规定的不良反应差异。

适应症和用法

伟哥适用于勃起功能障碍的治疗。

禁忌症

与其对一氧化氮/cGMP途径的已知作用一致(见临床药理学)，伟哥被证明增强了硝酸盐的低血压作用，因此，对于定期和/或间歇性使用有机硝酸盐的患者，任何形式的伟哥都是禁忌的。

患者服用伟哥后，如果有必要，何时可以安全地服用硝酸盐是未知的。根据给健康正常志愿者单次口服100 mg的药代动力学特征，给药后24小时西地那非的血浆水平约为2 ng/mL(相比之下，峰值血浆水平约为440 ng/mL)(见临床药理学:药代动力学与代谢)。在以下患者中:年龄> ~ 65岁，肝损害(如肝硬化)，严重肾损害(如肌酐清除率<30 mL/min)，同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(红霉素)，在给药后24小时西地那非的血浆水平比健康志愿者高3 ~ 8倍。虽然西地那非在24小时后的血浆水平远低于峰值浓度，但目前还不清楚硝酸盐是否可以安全地在这个时间点共给药。

对伟哥的任何成分已知过敏的患者禁用伟哥。

警告

既往存在心血管疾病的患者，性活动有潜在的心脏风险。因此，包括伟哥在内的治疗勃起功能障碍的药物，一般不应用于因潜在心血管状况而不宜进行性活动的男性。

伟哥具有全身性血管舒张特性，可导致健康志愿者仰卧位血压短暂性降低(平均最大降低8.4/5.5 mmHg)，(见临床药理学:药效学)。虽然这通常预计对大多数患者的影响很小，但在开伟哥处方之前，医生应该仔细考虑他们的患有潜在心血管疾病的患者是否会受到这种血管舒张作用的不利影响，特别是与性活动结合。

患有以下潜在疾病的患者可能对包括伟哥在内的血管扩张剂的作用特别敏感-那些患有左雷竞技到底好不好用心室流出道梗阻(例如主动脉狭窄，特发性肥大性主动脉下狭窄)和血压自主控制严重受损的患者。

在以下组中，没有关于伟哥安全性或有效性的对照临床数据;如有规定，应谨慎操作。

• 最近6个月内发生过心肌梗死、中风或危及生命的心律失常的患者;
• 静息性低血压患者(BP 170/110);
• 心力衰竭或冠状动脉疾病引起不稳定型心绞痛的患者;
• 色素性视网膜炎患者(少数患者有视网膜磷酸二酯酶遗传疾病)。

自伟哥上市以来，长时间勃起超过4小时和勃起勃起(持续时间超过6小时的疼痛勃起)的报道很少。如果勃起持续时间超过4小时，患者应立即寻求医疗援助。如果不立即治疗阴茎勃起，阴茎组织损伤和永久丧失效力可能会导致。

同时服用蛋白酶抑制剂利托那韦可显著增加西地那非的血清浓度(AUC增加11倍)。如果服用利托那韦的患者服用伟哥，应谨慎使用。来自暴露于高浓度西地那非的受试者的数据是有限的。西地那非暴露水平越高，视力障碍发生得越普遍。一些暴露于高剂量西地那非(200-800毫克)的健康志愿者报告了血压下降、晕厥和勃起时间延长。为了减少服用利托那韦的患者发生不良事件的机会，建议减少西地那非的剂量(见药物相互作用、不良反应和剂量和给药)。

预防措施

一般

对勃起功能障碍的评估应包括确定潜在的潜在原因，并在完整的医学评估后确定适当的治疗方法。

在开伟哥之前，重要的是要注意以下几点:

服用多种抗高血压药物的患者被纳入了伟哥的关键临床试验。在一项单独的药物相互作用研究中，当氨氯地平(5mg或10mg)和伟哥(VIAGRA) (100mg)同时口服给高血压患者时，收缩压降低8mmhg，舒张压降低7mmhg(见药物相互作用)。

当α受体阻滞剂doxazosin (4mg)和VIAGRA (25mg)同时应用于良性前列腺增生(BPH)患者时，观察到仰卧位收缩压7 mmHg和舒张压7 mmHg的平均额外降低。当高剂量的伟哥和doxazosin (4mg)同时给药时，很少有患者在给药后1 - 4小时内出现症状性体位性低血压的报告。同时服用伟哥的患者接受α -阻滞剂治疗可能导致一些患者出现症状性低血压。因此，伟哥剂量超过25毫克不应在服用阿尔法受体阻滞剂后4小时内服用

伟哥在出血性疾病患者和活动性消化性溃疡患者中的安全性尚不清楚。

对于阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者，或患有可能易发生阴茎勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)的患者，应谨慎使用伟哥。雷竞技到底好不好用

伟哥与其他治疗方法联合治疗勃起功能障碍的安全性和有效性尚未得到研究。因此，不建议使用这种组合。

在人类中，伟哥单独服用或与阿司匹林合用时，对出血时间没有影响。体外血小板研究表明，西地那非增强了硝普钠(一氧化氮供体)的抗聚集作用。肝素和伟哥的联合使用对麻醉兔的出血时间有加性影响，但这种相互作用尚未在人身上进行研究。

患者须知

医生应与患者讨论定期和/或间歇性使用有机硝酸盐的伟哥禁忌症。

医生应与患者讨论预先存在心血管危险因素的患者的性活动的潜在心脏风险。在性活动开始时出现症状(如心绞痛、头晕、恶心)的患者应被建议避免进一步的活动，并应与他们的医生讨论这一插曲。

医生应建议患者停止使用所有PDE5抑制剂，包括伟哥，并在发生单眼或双眼视力突然丧失时就医。这种事件可能是非动脉性前缺血性视神经病变(NAION)的征兆，NAION是视力下降包括永久性视力丧失的原因，在上市后与使用所有PDE5抑制剂的时间相关性的报道很少。不可能确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用直接相关或与其他因素有关。医生还应与患者讨论单眼发生过NAION的个体发生NAION的风险增加，包括使用PDE5抑制剂等血管扩张剂是否会对此类个体产生不利影响上市后经验/特殊的感觉)。

医生应该警告患者，自伟哥上市以来，勃起时间超过4小时和勃起勃起(持续时间超过6小时的疼痛勃起)的报告很少。如果勃起持续时间超过4小时，患者应立即寻求医疗援助。如果阴茎勃起不立即治疗，阴茎组织损伤和永久丧失效力可能会导致。

医生应建议患者同时服用伟哥剂量超过25mg和α受体阻滞剂可能导致某些患者出现症状性低血压。因此，伟哥剂量超过25毫克不应在服用阿尔法受体阻滞剂后4小时内服用。

使用伟哥并不能预防性传播疾病。可考虑向患者提供有关预防性传播疾病，包括人体免疫缺陷病毒(艾滋病毒)的必要保护措施的咨询。

药物的相互作用

其他药物对伟哥的影响

体外研究:西地那非代谢主要由细胞色素P450 (CYP)亚型3A4(主要途径)和2C9(次要途径)介导。因此，这些同工酶的抑制剂可能会降低西地那非的清除率。

体内研究:西咪替丁(800 mg)是一种非特异性CYP抑制剂，与伟哥(50 mg)联合给药时，健康志愿者血浆西地那非浓度增加56%。

当单剂量100 mg伟哥与红霉素(一种特定的CYP3A4抑制剂)在稳定状态下(500 mg连续5天)给予时，西地那非系统暴露(AUC)增加了182%。此外，在健康男性志愿者中进行的一项研究中，在稳定状态下(1200 mg tid)与伟哥(100 mg单次剂量)共同给予HIV蛋白酶抑制剂saquinavir，也是CYP3A4抑制剂，导致西地那非Cmax增加140%，西地那非AUC增加210%。伟哥对沙奎那韦药代动力学无影响。更强的CYP3A4抑制剂，如酮康唑或伊曲康唑，预计会有更大的效果，临床试验中患者的人群数据确实表明，当西地那非与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素或西咪替丁)合用时，西地那非清除率降低(见用量和给药)．

在另一项针对健康男性志愿者的研究中，在稳定状态下(500 mg bid)与伟哥(100 mg单次剂量)联合使用HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(一种强效P450抑制剂)可导致西地那非Cmax增加300%(4倍)，西地那非血浆AUC增加1000%(11倍)。24小时时，西地那非血浆水平仍约为200 ng/mL，而单独给药时约为5 ng/mL。这与利托那韦在广泛的P450底物上的显著作用是一致的。伟哥对利托那韦的药代动力学无影响(见用量和给药)．

虽然其他蛋白酶抑制剂和西地那非之间的相互作用尚未被研究，但它们的同时使用预计会增加西地那非的水平。

可以预期，同时给予CYP3A4诱导剂，如利福平，将降低西地那非的血浆水平。

单剂量抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)不影响伟哥的生物利用度。

临床试验患者的药代动力学数据显示，CYP2C9抑制剂(如甲苯丁胺、华法林)、CYP2D6抑制剂(如选择性血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药)、噻嗪及相关利尿剂、ACE抑制剂和钙通道阻滞剂对西地那非药代动力学无影响。活性代谢物n -去甲基西地那非的AUC使用环和保钾利尿剂增加62%，使用非特异性β -阻滞剂增加102%。这些对代谢物的影响预计不会产生临床后果。

伟哥对其他药物的影响

体外研究:西地那非是细胞色素P450亚型1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1和3A4的弱抑制剂(IC50 >150 mM)。鉴于推荐剂量后西地那非峰值血浆浓度约为1 mM, VIAGRA不太可能改变这些同工酶底物的清除率。

体内研究:当伟哥口服100 mg与氨氯地平(口服5 mg或10 mg)联合应用于高血压患者时，仰卧位血压的平均额外降低为收缩压8 mmHg和舒张压7 mmHg。

与甲苯丁胺(250 mg)或华法林(40 mg)无明显相互作用，两者均由CYP2C9代谢。

伟哥(50毫克)不会增加阿司匹林(150毫克)引起的出血时间。

在健康志愿者中，伟哥(50毫克)在平均最大血液酒精浓度为0.08%时不会增强酒精的低血压作用。

在一项针对健康男性志愿者的研究中，西地那非(100毫克)不影响HIV蛋白酶抑制剂saquinavir和ritonavir的稳态药代动力学，这两种药物都是CYP3A4底物。

致癌，突变，生育力损害

给大鼠服用西地那非24个月后，未结合的西地那非及其主要代谢物的全身药物暴露总量(AUCs)在雄性和雌性大鼠中分别为人类男性最大推荐剂量(MRHD) 100 mg时的29倍和42倍，没有致癌性。给小鼠服用西地那非18-21个月，最大耐受剂量(MTD)为10 mg/kg/天，大约是MRHD的0.6倍(以mg/m2为单位)，没有致癌性。

西地那非在体外细菌和中国仓鼠卵巢细胞诱变试验中呈阴性，在体外人淋巴细胞和小鼠体内微核试验中呈阴性，以检测其致裂性。

对雌性大鼠给予60 mg/kg/天的西地那非，持续36天，雄性大鼠给予102天，其AUC值超过人类雄性AUC的25倍，没有生育能力损害。

在健康志愿者中，单次口服100毫克伟哥对精子活力或形态没有影响。

孕妇，哺乳期母亲和儿科使用

伟哥不适用于新生儿、儿童或女性。

B类妊娠．在器官发生过程中，在大鼠和兔子中未观察到致畸性、胚胎毒性或胎儿毒性的证据。在50公斤受试者中，这些剂量分别约为MRHD的20倍和40倍(以mg/m2为单位)。在大鼠产前和产后发育研究中，未观察到不良反应剂量为30 mg/kg/天，持续36天。在未怀孕大鼠中，该剂量的AUC约为人类AUC的20倍。目前还没有关于西地那非在孕妇中的充分和良好对照研究。

老年使用:健康的老年志愿者(65岁或以上)对西地那非的清除率降低临床药理学:特殊人群的药代动力学)。由于较高的血浆水平可能会增加疗效和不良事件的发生率，因此应考虑25mg的起始剂量用量和给药)．

不良反应

售前经验:

在全球临床试验期间，超过3700名患者(19-87岁)服用了伟哥。超过550名患者接受了超过一年的治疗。

在安慰剂对照的临床研究中，由于伟哥不良事件导致的停药率(2.5%)与安慰剂(2.3%)没有显著差异。不良事件一般为短暂性，性质轻至中度。

在所有设计的试验中，服用伟哥的患者报告的不良事件一般相似。在固定剂量研究中，一些不良事件的发生率随着剂量的增加而增加。弹性剂量研究中不良事件的性质与固定剂量研究相似，弹性剂量研究更能反映推荐的给药方案。

当在弹性剂量、安慰剂对照临床试验中按照推荐(按需服用)服用伟哥时，报告了以下不良事件:

表2。在PRN灵活剂量ii / iii期研究中，服用伟哥的患者中有³%报告了不良事件，服用药物的患者比服用安慰剂的患者更频繁

不良事件	患者报告事件的百分比
	伟哥	安慰剂
	N = 734	N = 725
头疼	16%	4%
冲洗	10％	1%
消化不良	7%	2%
鼻塞	4%	2%
尿路感染*	3％	2%
视觉异常	3％	0％
腹泻	3％	1%
头晕	2%	1%
皮疹	2%	1%

＊视力异常:轻度和短暂性，以色觉为主，但也有对光的敏感性增加或视力模糊。在这些研究中，只有1例患者因视力异常而停用。

其他不良反应发生率为> %，但安慰剂组同样常见:呼吸道感染、背痛、流感综合征和关节痛。

在固定剂量的研究中，100毫克的消化不良(17%)和视力异常(11%)比低剂量的更常见。在剂量超过推荐剂量范围时，不良事件与上述详细情况类似，但通常报告的频率更高。

在对照临床试验中，<2%的患者发生以下事件;与伟哥的因果关系尚不确定。报告的事件包括那些与吸毒有合理关系的事件;省略的小事件和报告太不精确而没有意义:

整体:面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、畏寒、意外跌倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外受伤。

心血管:心绞痛、AV传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓形成、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。

消化:呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、胃肠炎、食管炎、口炎、口干、肝功能检查异常、直肠出血、牙龈炎。

血液和淋巴:贫血和白细胞减少。

代谢与营养:口渴，水肿，痛风，不稳定型糖尿病，高血糖，外周水肿，高尿酸血症，低血糖反应，高钠血症。

肌肉骨骼:关节炎、关节病、肌痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。

紧张:共济失调、高张力、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、梦境异常、反射减少、感觉减退。

呼吸:哮喘，呼吸困难，喉炎，咽炎，鼻窦炎，支气管炎，痰增多，咳嗽增多。

皮肤及附件:荨麻疹、单纯疱疹、瘙痒、多汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。

特殊的感觉:脓毒症、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳聋、耳痛、眼出血、白内障、眼干。

泌尿生殖:膀胱炎、夜尿、尿频、乳房增大、尿失禁、射精异常、生殖器水肿、性高潮不足。

上市后经验:

心脑血管

严重的心脑血管和血管事件，包括心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑血管出血、短暂性脑缺血发作、高血压、蛛网膜下腔出血和脑出血以及肺出血，在上市后与使用伟哥相关的时间已被报道。这些患者中的大多数，但不是全部，都有预先存在的心血管危险因素。据报道，其中许多事件发生在性活动期间或性活动后不久，少数事件发生在使用伟哥后不久，而没有性活动。据报道，其他病例发生在使用伟哥和性行为后数小时到数天。不可能确定这些事件是否与伟哥、性活动、患者的潜在心血管疾病、这些因素的组合或其他因素直接相关警告以获取更多重要的心血管信息)。

其他活动

其他在上市后观察到的与伟哥有时间相关性且未列在上述上市前不良反应部分的事件包括:

紧张:癫痫和焦虑。

泌尿生殖:勃起时间延长，阴茎勃起(见警告)和血尿。

特殊的感觉:复视、暂时性视力丧失/视力下降、眼红肿或充血、眼灼烧、眼肿胀/压、眼压升高、视网膜血管病变或出血、玻璃体脱离/牵拉、滑膜水肿和鼻出血。

非动脉性前缺血性视神经病变(NAION)是一种导致视力下降包括永久性视力丧失的原因，在上市后与使用磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂(包括VIAGRA)的时间相关性很少被报道。这些患者中大多数(但不是全部)存在潜在的解剖或血管危险因素，包括但不一定限于:低杯盘比(“拥挤的椎间盘”年龄超过50岁，糖尿病，高血压，冠状动脉疾病，高血脂和吸烟。尚不能确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用直接相关，与患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷直接相关，与这些因素的组合相关，或与其他因素相关(见预防措施/患者信息)。

过剂量

在对健康志愿者的研究中，单次剂量高达800毫克，不良事件与低剂量相似，但发生率增加。

过量用药时，应按要求采取标准支持措施。由于西地那非与血浆蛋白高度结合，并且不会在尿液中被消除，因此肾透析预计不会加速清除。

用量和给药

对于大多数患者，推荐剂量为50毫克，根据需要，在性活动前约1小时服用。然而，伟哥可以在性行为前4小时至0.5小时服用。根据疗效和耐受性，剂量可增加至最大推荐剂量100mg或减少至25mg。最大推荐剂量为每天一次。

以下因素与西地那非血浆水平升高相关:年龄>65岁(AUC增加40%)，肝损害(如肝硬化，80%)，严重肾损害(肌酐清除率<30 mL/min, 100%)，以及同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂[酮康唑，伊曲康唑，红霉素(182%)，沙奎那韦(210%)]。由于较高的血浆水平可能会增加疗效和不良事件的发生率，这些患者应考虑25 mg的起始剂量。

在一项对健康、非hiv感染志愿者的研究中，利托那韦极大地提高了西地那非的全身水平(AUC增加了11倍，见药物相互作用)。根据这些药代动力学数据，建议在48小时内不要超过最大单次剂量25毫克伟哥。

伟哥被证明可以增强硝酸盐的低血压作用，因此对使用一氧化氮供体或任何形式的硝酸盐的患者使用伟哥是禁忌的。

同时服用伟哥剂量超过25mg和α -阻滞剂可能导致一些患者出现症状性低血压。50毫克或100毫克伟哥的剂量不应在阿尔法受体阻滞剂给药后4小时内服用。任何时候都可以服用25毫克剂量的伟哥。

如何提供

VIAGRA®(柠檬酸西地那非)为蓝色，薄膜涂层，圆形钻石状片剂，含有柠檬酸西地那非相当于名义上指示的西地那非量如下:

	25毫克	50毫克	100毫克
正面	VGR25	VGR50	VGR100
反向	辉瑞	辉瑞	辉瑞
30瓶	ndc - 0069 - 4200 - 30	ndc - 0069 - 4210 - 30	ndc - 0069 - 4220 - 30
100瓶	N/A	ndc - 0069 - 4210 - 66	ndc - 0069 - 4220 - 66

建议存储:储存在25°C(77°F);允许15-30°C(59-86°F)的短途旅行[见USP控制室温]。

Rx只

©2005年辉瑞公司

21由LAB-0221-4.0分发，2005年7月修订，辉瑞公司辉瑞实验室分部，NY, NY 10017

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